Właściwości farmakokinetyczne
Dasatinib Stada 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały kompleksowo ocenione w badaniach obejmujących zarówno zdrowych dorosłych ochotników (229 osób), jak i pacjentów (84 osoby). Uzyskane dane pozwalają na szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych leku, obejmujących wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację z organizmu.¹

Wchłanianie dazatynibu

Po podaniu doustnym dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 3 godzin po przyjęciu. Zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej, mierzonej jako AUCt (pole pod krzywą stężenia w czasie), wykazuje proporcjonalność do zastosowanej dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg podawanych dwa razy na dobę. Okres półtrwania (t1/2) dazatynibu u pacjentów wynosi średnio 5-6 godzin.²

Istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne jest spożywanie posiłków. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że spożycie posiłku bogatotłuszczowego 30 minut przed przyjęciem jednorazowej dawki 100 mg dazatynibu powoduje wzrost średniej wartości AUC o 14%. Natomiast posiłek ubogotłuszczowy spożyty 30 minut przed podaniem leku zwiększa średnią wartość AUC nawet o 21%. Pomimo obserwowanych zmian, wpływ pożywienia na ekspozycję ogólnoustrojową nie jest uznawany za klinicznie istotny.³

Dystrybucja dazatynibu w organizmie

Dazatynib charakteryzuje się bardzo dużą pozorną objętością dystrybucji u pacjentów, wynoszącą średnio 2505 l, z wysokim współczynnikiem zmienności (CV% 93%). Wskazuje to na znaczne rozprowadzenie leku w przestrzeni pozanaczyniowej i potencjalnie dobrą penetrację do tkanek. Badania in vitro wykazały, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%, co może mieć znaczenie dla interakcji z innymi lekami.⁴

Metabolizm dazatynibu

Dazatynib podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie człowieka, z udziałem wielu enzymów. W badaniach z użyciem leku znakowanego węglem ¹⁴C, podanego zdrowym ochotnikom w dawce 100 mg, wykazano, że niezmieniony dazatynib stanowił jedynie 29% radioaktywności obecnej w osoczu. Stężenia metabolitów w osoczu oraz ich aktywność, określana w badaniach in vitro, sugerują, że metabolity prawdopodobnie nie odgrywają istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych leku. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4, co ma kluczowe znaczenie przy rozważaniu potencjalnych interakcji lekowych.⁵

Eliminacja dazatynibu

Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu w organizmie wynosi od 3 do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym kształtuje się na poziomie 363,8 l/godz. (CV% 81,3%), co wskazuje na szybką eliminację leku.⁶

Główną drogą eliminacji dazatynibu jest wydalanie z kałem, przede wszystkim w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku znakowanego węglem ¹⁴C, w ciągu 10 dni zostało wydalone około 89% dawki, z czego 85% radioaktywności stwierdzono w kale, a jedynie 4% w moczu. Niezmieniony dazatynib stanowił zaledwie 0,1% całkowitej ilości wydalanej z moczem oraz 19% całkowitej ilości wydalanej z kałem. Pozostałą część stanowiły metabolity leku.⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby i nerek

Przeprowadzono badania oceniające wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podawano dawkę 50 mg, zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości Cmax o 47% i AUC o 8% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby (po skorygowaniu do dawki referencyjnej 70 mg). U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, otrzymujących dawkę 20 mg dazatynibu, odnotowano zmniejszenie średnich wartości Cmax o 43% i AUC o 28% w porównaniu do grupy kontrolnej (po skorygowaniu do dawki 70 mg).⁸

W odniesieniu do wydalania nerkowego, badania wykazały, że dazatynib i jego metabolity są eliminowane tą drogą w znikomym stopniu, co sugeruje, że zaburzenia czynności nerek mogą mieć ograniczony wpływ na farmakokinetykę leku.⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu oceniono również w populacji pediatrycznej, obejmującej 104 dzieci i młodzież z białaczką lub guzami litymi. Z tej grupy 72 pacjentów otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹⁰

Szczegółową ocenę farmakokinetyki dazatynibu w postaci tabletek przeprowadzono u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką bądź guzami litymi. Lek podawano w różnych schematach dawkowania: od 60 do 120 mg/m² raz na dobę oraz od 50 do 110 mg/m² dwa razy na dobę. Analiza połączonych danych z dwóch badań potwierdziła, że dazatynib jest szybko wchłaniany również w populacji pediatrycznej. Średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosił od 0,5 do 6 godzin, a średni czas półtrwania kształtował się w zakresie od 2 do 5 godzin, niezależnie od zastosowanej dawki i wieku pacjentów.¹¹

Wykazano, że farmakokinetyka dazatynibu u dzieci i młodzieży jest proporcjonalna do dawki, co oznacza, że zwiększeniu dawki towarzyszy proporcjonalny wzrost ekspozycji ogólnoustrojowej. Nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych między poszczególnymi grupami wiekowymi. Średnie geometryczne wartości Cmax, AUC(0-T) i AUC(INF), znormalizowane względem dawki dazatynibu, były podobne u dzieci i młodzieży niezależnie od zastosowanego schematu dawkowania.¹²

Na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej, przeprowadzono symulacje, które wykazały, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała, opisane dla tabletek, powinno zapewnić ekspozycję porównywalną z dawką 60 mg/m². Wyniki te należy uwzględnić przy rozważaniu zmiany postaci leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.¹³

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych