Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dasatinib Stada

Stosowanie dazatynibu wymaga szczególnej uwagi lekarza prowadzącego ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń oraz działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy uwzględnić podczas planowania i prowadzenia terapii tym lekiem.¹

Klinicznie istotne interakcje lekowe

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4), co znacząco zwiększa ryzyko interakcji z innymi równocześnie stosowanymi lekami metabolizowanymi przez ten enzym lub wpływającymi na jego aktywność.²

Szczególną ostrożność należy zachować w następujących przypadkach:

• Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) – jednoczesne stosowanie tych leków z dazatynibem może zwiększać ekspozycję na dazatynib, dlatego nie zaleca się ich łączenia.³
• Induktory CYP3A4 (deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, preparaty zawierające ziele dziurawca) – mogą znacznie obniżać ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Zaleca się stosowanie alternatywnych leków o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴
• Substraty CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, alkaloidy sporyszu) – jednoczesne stosowanie dazatynibu może zwiększać ekspozycję na te leki, dlatego konieczna jest szczególna ostrożność.⁵
• Leki wpływające na pH żołądka (antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej, leki zawierające wodorotlenek glinu/magnezu) – mogą zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej, natomiast leki zawierające wodorotlenek glinu/magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Na podstawie badań farmakokinetycznych ustalono, że pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednak ze względu na ograniczenia badań klinicznych, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podawania dazatynibu tym pacjentom.⁷

Ważne działania niepożądane wymagające monitorowania

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z ryzykiem wystąpienia niedokrwistości, granulocytopenii oraz małopłytkowości. Schemat monitorowania morfologii krwi zależy od wskazania i wieku pacjenta:⁸

• Dorośli pacjenci z ALL Ph+ (ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia) leczeni dazatynibem w monoterapii – badanie morfologii krwi z rozmazem (CBC) należy przeprowadzać co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁹
• Dzieci i młodzież z ALL Ph+ leczeni dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią – badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Podczas konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do ustąpienia objawów.¹⁰

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest najczęściej odwracalne i zazwyczaj ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹¹

Krwawienie

U pacjentów leczonych dazatynibem obserwowano działania niepożądane dotyczące krwawienia, zazwyczaj związane z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Należy zwrócić uwagę, że badania in vitro i in vivo wskazują, iż dazatynib wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek krwi.¹²

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub leków przeciwzakrzepowych.¹³

Zatrzymanie płynów

Dazatynib może powodować retencję płynów, co objawia się m.in. wysiękiem w jamie opłucnej. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na wysięk w jamie opłucnej (duszność, suchy kaszel) należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej.¹⁴

W przypadku wysięku stopnia 3. lub 4. może być konieczny drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu. Działania niepożądane związane z retencją płynów leczy się zazwyczaj objawowo, stosując leki moczopędne i krótkie kursy steroidów.¹⁵

Pacjenci w wieku 65 lat i starsi są bardziej narażeni na wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca niż młodsi pacjenci, dlatego wymagają dokładniejszego monitorowania.¹⁶

U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku.¹⁷

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowego tętniczego nadciśnienia płucnego potwierdzonego poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad rocznym leczeniu.¹⁸

Zalecenia dotyczące postępowania:

1. Przed rozpoczęciem terapii dazatynibem należy zbadać pacjentów pod kątem objawów istniejących chorób układu krążenia i chorób płuc.
2. U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia. Należy rozważyć wykonanie tego badania również u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca lub płuc.
3. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić możliwe przyczyny, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach.
4. W trakcie diagnozowania należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie.
5. W przypadku braku innej przyczyny lub braku poprawy po modyfikacji leczenia, należy rozważyć rozpoznanie TNP.
6. W przypadku potwierdzenia TNP należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem.¹⁹

U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.²⁰

Wydłużenie odstępu QT

Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT). W badaniach klinicznych II fazy średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericii (QTcF) wynosiła 4-6 ms.²¹

Wydłużenie QTc jako działanie niepożądane zgłoszono u 1% pacjentów leczonych dazatynibem. U 1% obserwowano wydłużenie QTcF > 500 ms.²³

Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu.²⁴

Kardiologiczne działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono różnorodne kardiologiczne działania niepożądane, w tym:

• zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• wysięk w jamie osierdzia
• zaburzenia rytmu serca
• kołatanie serca
• wydłużenie odstępu QT
• zawał serca (w tym przypadki zakończone zgonem)²⁵

Kardiologiczne działania niepożądane występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów zaburzeń czynności serca, takich jak ból w klatce piersiowej, duszność i obfite pocenie się.²⁶

W przypadku wystąpienia objawów kardiologicznych zaleca się:

1. Przerwanie podawania dazatynibu
2. Rozważenie konieczności zastosowania alternatywnego leczenia
3. Przeprowadzenie oceny czynnościowej przed ewentualnym wznowieniem leczenia
4. W przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (stopnia ≤ 2) można ponownie włączyć dazatynib w niezmienionej dawce
5. W przypadku ciężkich działań niepożądanych (stopnia ≥ 3) należy włączyć dazatynib ponownie w zmniejszonej dawce²⁷

Należy pamiętać, że pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu krążenia nie byli włączani do badań klinicznych.²⁸

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynib, związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA). Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy:²⁹

1. Przerwać leczenie dazatynibem
2. Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13
3. Nie wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13³⁰

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B może dojść do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.³¹

Zalecane postępowanie:

1. Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem u pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV
2. Skonsultować się z ekspertem w zakresie chorób wątroby oraz leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów, u których dodatni wynik testu w kierunku zakażenia wirusem HBV zostanie stwierdzony w trakcie leczenia
3. Nosiciele wirusa HBV wymagający leczenia dazatynibem powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów aktywnego zakażenia wirusem HBV przez cały okres trwania terapii i przez kilka miesięcy po zakończeniu terapii³²

Wpływ na wzrost kości i rozwój u dzieci i młodzieży

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów z nowo rozpoznaną ALL Ph+, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1.³³

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Laktoza

Produkt leczniczy Dasatinib Stada zawiera laktozę jednowodną. Nie należy stosować tego leku u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁴

Sód

Dasatinib Stada zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.³⁵