Działania niepożądane leku Dasatinib Stada: Profil bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa dazatynibu został dokładnie przeanalizowany na podstawie danych obejmujących ekspozycję na ten lek stosowany w monoterapii, we wszystkich dawkach ocenianych w badaniach klinicznych (N=2900), w tym u 2388 dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu z ALL Ph+ oraz 188 dzieci i młodzieży. ¹

U pacjentów dorosłych z ALL Ph+ mediana czasu leczenia wynosiła 6,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca), podczas gdy u dzieci i młodzieży mediana czasu leczenia wynosiła 26,3 miesiąca (zakres 0 do 99,6 miesiąca). ²

Warto podkreślić, że u większości pacjentów leczonych dazatynibem występowały w pewnym okresie leczenia działania niepożądane. W ogólnej populacji 2712 pacjentów leczonych dazatynibem, aż u 520 (19%) pacjentów wystąpiły działania prowadzące do przerwania leczenia. ³

Najczęstsze działania niepożądane dazatynibu

Wśród najczęściej występujących działań niepożądanych u pacjentów leczonych dazatynibem należy wymienić:

• Zaburzenia hematologiczne: mielosupresja (obejmująca niedokrwistość, neutropenię, małopłytkowość)
• Zaburzenia oddechowe: wysięk w jamie opłucnej, duszność
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha
• Obrzęki: obrzęk obwodowy, zatrzymanie płynów
• Skórne: wysypka
• Ogólne: zmęczenie, gorączka

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów leczonych dazatynibem zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) oraz częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu). <sup data-drug="Dasatinib Stada" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych dazatynibu oraz po wprowadzeniu do obrotu wystąpiły następujące działania niepożądane, z wyłączeniem nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, (Tabela 3). Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do 4

Najważniejsze działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego

U pacjentów stosujących dazatynib odnotowano szereg kardiologicznych działań niepożądanych, w tym:

• Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• Wysięk w jamie osierdzia
• Zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia)
• Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG
• Zawał mięśnia sercowego (w niektórych przypadkach zakończony zgonem)

Pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca oraz należy ich w odpowiedni sposób oceniać i leczyć. ⁵

Zatrzymanie płynów i wysięk opłucnowy

Leczenie dazatynibem często wiąże się z zatrzymaniem płynów ustrojowych. Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk w jamie osierdzia z obrzękiem powierzchownym lub bez takiego obrzęku, można określić łącznie jako „zatrzymanie płynów”. ⁶

W badaniu po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały:

• Wysięk w jamie opłucnej (28%)
• Obrzęki powierzchowne (14%)
• Nadciśnienie płucne (5%)
• Obrzęk uogólniony (4%)
• Wysięk w jamie osierdzia (4%)

Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u <2% pacjentów. <sup data-drug="Dasatinib Stada" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk w jamie opłucnej (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk w jamie osierdzia (4%). Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u 7

Szczególnie istotnym działaniem niepożądanym jest wysięk opłucnowy, którego skumulowana w czasie częstość występowania u pacjentów leczonych dazatynibem wynosiła:

• 10% po 12 miesiącach
• 14% po 24 miesiącach
• 19% po 36 miesiącach
• 24% po 48 miesiącach
• 28% po 60 miesiącach

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni (zakres: 4 do 299 tygodni). Natomiast mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia ≥3 wynosiła 175 tygodni (zakres: 114 do 274 tygodni). ⁸

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, również po ponad rocznym leczeniu. ⁹

Pacjenci, u których zgłaszano występowanie TNP podczas leczenia dazatynibem, zwykle przyjmowali inne produkty lecznicze lub występowały u nich choroby współistniejące z podstawową chorobą nowotworową. U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem. ¹⁰

Zaburzenia krzepnięcia i krwawienia

U pacjentów przyjmujących dazatynib zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem po stosowanym leczeniu, począwszy od wybroczyn i krwawienia z nosa po krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym stopnia 3. lub 4. ¹¹

Zaburzenia hematologiczne

Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, granulocytopenii oraz małopłytkowości. U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3. lub 4., powrót wartości morfotycznych krwi do normy następował w większości przypadków po krótkim okresie wstrzymania podawania i (lub) obniżenia dawki. ¹²

W przypadku 5% pacjentów konieczne było trwałe zakończenie podawania. Większość pacjentów kontynuowała leczenie bez nawrotu objawów supresji szpiku kostnego. ¹³

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynibu. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. ¹⁴

Tabela działań niepożądanych w zależności od częstości występowania i stopnia nasilenia

Poniższa tabela przedstawia wybrane działania niepożądane wraz z ich częstością występowania i stopniem nasilenia według danych z badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania przy zalecanej dawce początkowej 140 mg raz na dobę u pacjentów z ALL Ph+ (okres obserwacji 2 lata): ¹⁵

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa dazatynibu stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z ALL Ph+ był generalnie zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa u dorosłych, z wyjątkiem niższego odsetka przypadków wysięku opłucnowego u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych. ¹⁶

W grupie 126 dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w sposób ciągły, mediana czasu leczenia wynosiła 23,6 miesiąca (zakres 1,4 do 33 miesięcy). Tylko u 2 (1,6%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. ¹⁷

Najczęstsze działania niepożądane (≥10%) u dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w sposób ciągły w skojarzeniu z chemioterapią:

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych

Badania hematologiczne

W badaniach klinicznych, u pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono następujące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4.: neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość. ¹⁸

Parametry biochemiczne

W badaniach po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny odsetek występowania nieprawidłowości biochemicznych wynosił:

• Hipofosfatemia stopnia 3. lub 4.: 7%
• Podwyższone stężenie kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4.: 1%
• Wzrost aktywności transaminaz stopnia 3. lub 4.: 1%

Nie zaprzestano leczenia dazatynibem z powodu zaburzeń tych biochemicznych parametrów laboratoryjnych. ¹⁹

Szczególne grupy pacjentów

Profil bezpieczeństwa dazatynibu u osób w podeszłym wieku wymaga szczególnej uwagi. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych bardziej prawdopodobne było wystąpienie zarówno częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, zaburzenia apetytu, jak i rzadziej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak wzdęcia, zawroty głowy, wysięk osierdziowy, zastoinowa niewydolność serca oraz spadek masy ciała. ²⁰

Dlatego pacjentów w podeszłym wieku należy dokładnie monitorować podczas terapii dazatynibem. ²¹

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa. ²²

Tel: + 48 22 49 21 301
Fax: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. ²³