Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas zalecania leczenia produktem Darunavir Synoptis należy uwzględnić szereg istotnych ostrzeżeń i zachować odpowiednie środki ostrożności. Pomimo skutecznej supresji wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej, która znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Konieczne jest przestrzeganie środków ostrożności mających na celu uniknięcie zakażenia, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi krajowymi.¹

Zasady stosowania leku

Produkt Darunavir Synoptis musi być zawsze stosowany doustnie w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, który poprawia jego właściwości farmakokinetyczne, oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Przed rozpoczęciem terapii należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej zalecanej nie wpływa istotnie na stężenie darunawiru, dlatego nie zaleca się modyfikacji dawkowania rytonawiru.²

Należy regularnie oceniać odpowiedź wirologiczną na leczenie. Jeśli odpowiedź wirologiczna jest niewystarczająca lub dojdzie do jej utraty, konieczne jest wykonanie badań w kierunku oporności.³

Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1, a stopień tego wiązania zależy od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Z tego powodu istnieje możliwość wypierania innych leków z wiązań z tą glikoproteiną.⁴

Dawkowanie u pacjentów wcześniej leczonych

U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej nie należy stosować schematu Darunavir Synoptis w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę, jeśli występuje:⁵

• jedna lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir
• wiremia HIV-1 RNA wynosząca ≥100 000 kopii/mL
• liczba komórek CD4+ wynosząca < 100 x 10⁶/L

W przypadku tej populacji pacjentów dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania skojarzeń z zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (OBR) innych niż ≥ 2 NRTI. Również dane dotyczące pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B są ograniczone.⁶

Grupy pacjentów wymagające szczególnej uwagi

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg.⁷

Kobiety w ciąży

Darunawir z rytonawirem można stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem. Szczególną ostrożność należy zachować u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir.⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i więcej, podczas leczenia należy zachować ostrożność. U tych pacjentów częściej występuje obniżona czynność wątroby, choroby współistniejące oraz inne terapie.⁹

Reakcje niepożądane dotyczące skóry

W trakcie badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących 3063 pacjentów, u 0,4% z nich wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć:¹⁰

• gorączka
• zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi

Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi) oraz zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka i ostrej uogólnionej osutki krostkowej.¹¹

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru. Do takich objawów należą:¹²

• ciężka wysypka lub wysypka z towarzyszącą gorączką
• ogólne złe samopoczucie
• zmęczenie
• bóle mięśni lub stawów
• pęcherze
• zmiany patologiczne w jamie ustnej
• zapalenie spojówek
• zapalenie wątroby
• eozynofilia

Należy zauważyć, że wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir, w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru.¹³

Darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Synoptis u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.¹⁴

Hepatotoksyczność

Podczas stosowania darunawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących 3063 badanych, u 0,5% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną przeciwretrowirusową wystąpiło zapalenie wątroby.¹⁵

U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, w tym ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych.¹⁶

W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.¹⁷

Przed rozpoczęciem terapii darunawir/rytonawir należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu pierwszych miesięcy leczenia u pacjentów:¹⁸

• ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby
• z marskością wątroby
• z podwyższoną aktywnością transaminaz przed leczeniem

W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia istniejących zaburzeń czynności wątroby podczas stosowania darunawiru/rytonawiru, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Do objawów tych należą:¹⁹

• istotne klinicznie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• zmęczenie
• jadłowstręt
• nudności
• żółtaczka
• ciemne zabarwienie moczu
• tkliwość wątroby
• powiększenie wątroby

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby, dlatego jest on przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.²⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani modyfikacja dawkowania darunawiru z rytonawirem. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich znaczące usunięcie podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.²¹

Pacjenci z hemofilią

U pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy (PI) zgłaszano występowanie zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, chociaż mechanizm działania nie został wyjaśniony. Pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości nasilenia krwawień.²²

Zmiany metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zmiany te mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do zwiększenia stężenia lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody potwierdzające wpływ leczenia, natomiast w przypadku zwiększenia masy ciała brak przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.²³

W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.²⁴

Martwica kości

Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i/lub długotrwałą ekspozycją na złożoną terapię przeciwretrowirusową (CART). Etiologia martwicy kości jest uznawana za wieloczynnikową i może obejmować:²⁵

• leczenie kortykosteroidami
• spożywanie alkoholu
• stan głębokiej immunosupresji
• podwyższony wskaźnik masy ciała (BMI)

Pacjentów należy poinformować o konieczności skonsultowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.²⁶

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, prowadząca do ciężkich zaburzeń klinicznych lub nasilenia objawów. Reakcje te obserwowano głównie w pierwszych tygodniach lub miesiącach po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej.²⁷

Przykłady takich reakcji obejmują:²⁸

• cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki
• uogólnione i/lub miejscowe zakażenia wywołane prątkami
• zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii)

Wszystkie objawy stanu zapalnego wymagają przeprowadzenia badania i zastosowania odpowiedniego leczenia w razie konieczności.²⁹

W badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano także reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.³⁰

Zaobserwowano również przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej. Czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.³¹

Interakcje z produktami leczniczymi

Przeprowadzone badania nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych mogą nie w pełni odzwierciedlać rzeczywiste skutki skojarzonego stosowania z innymi lekami, dlatego zalecany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa.³²

Szczególną uwagę należy zwrócić na skojarzenie efawirenzu ze wzmocnionym darunawirem raz na dobę, które może prowadzić do suboptymalnego stężenia minimalnego Cmin darunawiru. W przypadku konieczności zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem, należy stosować schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę.³³

Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny P (P-gp).³⁴

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.³⁵

Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 300 mg i 600 mg zawierają żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcje alergiczne.³⁶

Tabletki powlekane Darunavir Synoptis zawierają glikol propylenowy (E1520) w następujących ilościach:³⁷

Jednoczesne podawanie z dowolnym substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może wywoływać poważne działania niepożądane u noworodków.³⁸