Właściwości farmakodynamiczne – Mechanizm działania

Darunawir należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego, podgrupy inhibitorów proteazy (kod ATC: J05AE10). Jest on wysoce selektywnym inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 ze stałą dysocjacji KD wynoszącą 4,5 x 10⁻¹² M. Mechanizm działania darunawiru polega na wybiórczym hamowaniu rozszczepienia zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem. Dzięki temu zapobiega on tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa, blokując skutecznie cykl replikacyjny HIV.¹

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Badania laboratoryjne wykazały szerokie spektrum działania przeciwwirusowego darunawiru. Lek wykazuje aktywność przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 testowanym w różnych modelach komórkowych. W badaniach na ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach mediany wartości średniego stężenia skutecznego (EC50) mieściły się w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/mL).²

Szczególnie istotna jest aktywność darunawiru przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O, z medianą wartości EC50 w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM. Te wartości EC50 są znacząco niższe od stężeń uznawanych za toksyczne dla komórek, które wynoszą od 87 μM do > 100 μM, co świadczy o dużym indeksie selektywności leku.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC50 w zakresie od 100 μM.”>3

Oporność na darunawir

Rozwój oporności na darunawir w warunkach in vitro charakteryzuje się długim okresem selekcji (> 3 lat), co świadczy o wysokiej barierze genetycznej dla powstawania oporności. W badaniach laboratoryjnych wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy, które wykazywały zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy), zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Jednakże sam mechanizm powstawania tych mutacji nie wyjaśnia w pełni zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir obserwowanej w badaniach selekcji. ^{3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawianiem tych mutacji.”>4}

Dane kliniczne z badań przeprowadzonych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (badanie TITAN oraz zbiorcza analiza badań POWER 1, 2, 3 i DUET 1, 2) wykazały, że odpowiedź wirologiczna na leczenie darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce była zmniejszona, gdy przed rozpoczęciem leczenia występowały lub podczas terapii rozwinęły się 3 lub więcej mutacji związanych z opornością na darunawir (ang. Resistance-Associated Mutations – RAMs). Do kluczowych mutacji RAMs należą: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V.⁵

Istotnym parametrem określającym wrażliwość wirusa na darunawir jest krotność zmian EC50 (FC – Fold Change). Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty wirusowe z wyjściowym FC ≤ 10 są uznawane za wrażliwe na darunawir, izolaty z FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość, natomiast izolaty z FC > 40 są klasyfikowane jako oporne. ^{10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych).”>6}

Co istotne, wirusy wyizolowane od pacjentów leczonych schematem darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, u których wystąpiło niepowodzenie wirologiczne typu odbicia (rebound), ale które były początkowo wrażliwe na inny inhibitor proteazy – typranawir, w większości przypadków po zakończonym leczeniu pozostawały wrażliwe na typranawir.⁷

Rozwój opornych wirusów HIV obserwuje się najrzadziej u pacjentów, którzy wcześniej nie byli poddawani terapii przeciwretrowirusowej i są leczeni po raz pierwszy darunawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.⁸

Wyniki badań klinicznych

Badanie TITAN

Badanie TITAN było randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym III fazy, które porównywało darunawir/rytonawir (600/100 mg dwa razy na dobę) z lopinawir/rytonawirem (400/100 mg dwa razy na dobę) u pacjentów zakażonych HIV-1, poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej. W ramieniu darunawir/rytonawir wykazano skuteczność na poziomie 70,8% (odsetek pacjentów z HIV-1 RNA < 50 kopii/mL), podczas gdy w ramieniu lopinawir/rytonawir skuteczność wynosiła 60,3%, co daje różnicę 10,5% (95% CI: 2,9-18,1%) na korzyść schematu z darunawirem.⁹

Wykazano, że darunawir/rytonawir osiągnął skuteczność nie gorszą od komparatora (non-inferiority) w odpowiedzi wirologicznej, definiowanej jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu < 400 i < 50 kopii/mL (przy zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non-inferiority). Rezultaty te potwierdzono w analizie przeprowadzonej po 96 tygodniach leczenia, gdzie 60,4% pacjentów w ramieniu darunawir/rytonawir miało poziom HIV-1 RNA < 50 kopii/mL w porównaniu do 55,2% w ramieniu lopinawir/rytonawir [różnica: 5,2%, 95% CI (-2,8–13,1)].<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność nie gorszą od komparatora (non inferiority) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawir/rytonawir zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu < 400 i <50 kopii/mL wykazano (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non inferiority) w 48 tygodniu zarówno dla populacji ITT oraz OP. Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu TITAN u 60,4% pacjentów w ramieniu darunawir/rytonawir z poziomem HIV-1 RNA 10

Badanie ODIN

ODIN było randomizowanym, otwartym badaniem klinicznym III fazy porównującym dwa schematy dawkowania darunawiru z rytonawirem: 800/100 mg raz na dobę versus 600/100 mg dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzono u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, u których w badaniu genotypowym nie stwierdzono mutacji związanych z opornością na darunawir (DRV-RAMs) oraz z wiremią HIV-1 RNA > 1000 kopii/mL. ^{1000 kopii/mL.”>11}

Po 48 tygodniach leczenia odpowiedź wirologiczna, definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA < 50 kopii/mL, była porównywalna w obu grupach. Schemat darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę okazał się nie gorszy (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority) od schematu darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA 12

Należy jednak zaznaczyć, że schemat darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę nie jest zalecany u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, u których występuje jedna lub więcej mutacji towarzyszących oporności na darunawir (DRV-RAM), wiremia HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/mL lub liczba komórek CD4+ < 100 x 10⁶/L.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Nie należy stosować terapii darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z jedną lub więcej mutacją (DRV- RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/ml, czy liczbą komórek CD4+ cell count 13

Badania POWER

POWER 1 i POWER 2 były randomizowanymi badaniami kontrolowanymi porównującymi darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) z grupą kontrolną otrzymującą wybrany przez badacza schemat zawierający inhibitor(y) proteazy. Badania te przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV-1, u których niepowodzeniem zakończyła się więcej niż jedna terapia zawierająca inhibitor proteazy.¹⁴

W obu badaniach zastosowano zoptymalizowany schemat podstawowy (OBR – Optimized Background Regimen) zawierający co najmniej dwa leki z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), z enfuwirtydem (ENF) lub bez niego.¹⁵

Analiza danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w badaniach POWER wykazała utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny stosowania darunawiru. Spośród 59 pacjentów, którzy osiągnęli całkowitą supresję wirusową (< 50 kopii/mL) w tygodniu 48, u 47 pacjentów (80% respondentów z tygodnia 48.) odpowiedź utrzymała się również w tygodniu 96.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w badaniach POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny. Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (16

Genotyp i fenotyp wyjściowy a wyniki wirusologiczne

Badania wykazały, że wyjściowy genotyp oraz parametr krotności zmian FC darunawiru (przesunięcie w zakresie podatności względem odnośnika) są istotnymi czynnikami prognostycznymi dla wyników wirusologicznych terapii. Wykazano wyraźny związek między liczbą mutacji związanych z opornością na darunawir, wyjściową wartością FC darunawiru oraz odpowiedzią na leczenie.¹⁷

Badania u dzieci i młodzieży

Badanie DELPHI

DELPHI było otwartym badaniem II fazy, którego celem była ocena profilu farmakokinetycznego, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności darunawiru podawanego z małą dawką rytonawiru u 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała ≥ 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej.¹⁸

Pacjenci otrzymywali darunawir/rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, a dawkowanie dostosowywano w zależności od masy ciała. Odpowiedź wirologiczna została zdefiniowana jako spadek ilości wirusowego HIV-1 RNA w osoczu o co najmniej 1,0 log10 w stosunku do wartości wyjściowej.¹⁹

Badanie zaprojektowano z uwzględnieniem potrzeb pacjentów pediatrycznych, umożliwiając zmianę postaci rytonawiru z roztworu doustnego na kapsułki, co miało duże znaczenie dla tolerancji leczenia. Spośród 44 pacjentów przyjmujących doustny roztwór rytonawiru, 27 zmieniło go na kapsułki w dawce 100 mg, przekraczając zalecaną dawkę rytonawiru w odniesieniu do masy ciała, ale bez obserwowalnych zmian w profilu bezpieczeństwa.²⁰

Po 48 tygodniach leczenia odsetek pacjentów z HIV-1 RNA < 50 kopii/mL wyniósł 47,5% (38 pacjentów), a średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 147 komórek/μL.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki w 48. tygodniu. DELPHI darunawir/rytonawir n=80. HIV-1 RNA 21

Badanie ARIEL

Badanie ARIEL było otwartym badaniem II fazy, które miało na celu ocenę farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności darunawiru z rytonawirem u młodszych dzieci zakażonych HIV-1, które były poddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej. W badaniu wzięło udział 21 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 10 kg do < 20 kg.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność terapii darunavir /rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 21 poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 10 kg do 22

Pacjenci otrzymywali schemat leczenia dostosowany do masy ciała:<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci otrzymywali dostosowany do masy ciała schemat leczenia, pacjenci o masie ciała od 10 kg do < 15 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg dwa razy na dobę a pacjenci o masie ciała od 15 kg do 23

• pacjenci o masie ciała od 10 kg do < 15 kg: darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg dwa razy na dobę
• pacjenci o masie ciała od 15 kg do < 20 kg: darunawir/rytonawir w dawce 375/50 mg dwa razy na dobę

Odpowiedź wirologiczna po 48 tygodniach (odsetek pacjentów z potwierdzoną wiremią < 50 kopii/ml HIV-1 RNA) wyniosła:<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U otrzymujących darunawir/rytonawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi 16 pacjentów o masie ciała 15 kg do < 20 kg oraz 5 pacjentów o masie ciała od 10 kg do < 15 kg, oceniano w tygodniu 48 odpowiedź wirologiczną określaną jako odsetek pacjentów z potwierdzoną wiremią 24

Należy zaznaczyć, że ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności, nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania darunawiru u dzieci z masą ciała poniżej 15 kg.²⁵

Stosowanie w ciąży i po porodzie

Darunawir/rytonawir stosowany w dwóch różnych schematach dawkowania (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę) w skojarzeniu ze schematem podstawowym oceniano w badaniu klinicznym z udziałem 36 kobiet w ciąży (po 18 w każdej grupie). Badanie obejmowało okres drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz okres poporodowy.²⁶

Wyniki badania wykazały, że odpowiedź wirologiczna utrzymywała się przez cały okres badania w obu grupach. Co niezwykle istotne, nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu.²⁷

Badanie nie wykazało żadnych nowych istotnych klinicznie kwestii dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru/rytonawiru u osób zakażonych HIV-1 niebędących w ciąży.²⁸