Właściwości farmakokinetyczne darunawiru

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru zostały kompleksowo zbadane zarówno w skojarzeniu z kobicystatem, jak i rytonawirem u zdrowych ochotników oraz pacjentów zakażonych HIV-1. U pacjentów z HIV-1 obserwowano zwiększoną ekspozycję na darunawir w porównaniu z osobami zdrowymi, co wynika z wyższego stężenia kwaśnej glikoproteiny α1 (AAG) we krwi pacjentów zakażonych HIV-1. Prowadzi to do silniejszego wiązania leku z białkami osocza i w konsekwencji do wyższych stężeń darunawiru w osoczu krwi.¹

Darunawir metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A. Rytonawir, działając jako inhibitor CYP3A, istotnie zwiększa stężenie darunawiru w osoczu.²

Wchłanianie

Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru osiągane jest zazwyczaj po upływie 2,5-4,0 godzin od przyjęcia leku.³

Biodostępność bezwzględna pojedynczej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37%. Wartość ta wzrasta do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru stosowanego dwa razy na dobę. Całkowity potęgujący efekt rytonawiru powoduje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.⁴

Należy zwrócić uwagę, że podawanie leku na czczo zmniejsza jego biodostępność o około 30% w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Z tego powodu tabletki Darunavir Synoptis powinny być przyjmowane z rytonawirem i pokarmem. Rodzaj spożywanego pokarmu nie wpływa istotnie na ekspozycję na darunawir.⁵

Dystrybucja

Darunawir w znacznym stopniu (około 95%) wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji samego darunawiru wynosi 88,1 ± 59,0 l (średnia ± odchylenie standardowe). Wartość ta zwiększa się do 131 ± 49,9 l (średnia ± odchylenie standardowe) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę.⁶

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że darunawir metabolizowany jest głównie w procesie utleniania. Metabolizm leku zachodzi przede wszystkim w wątrobie przy udziale enzymów cytochromu P450, niemal wyłącznie poprzez izoenzym CYP3A4.⁷

W badaniach z użyciem znakowanego izotopowo ¹⁴C darunawiru podawanego w skojarzeniu z rytonawirem (dawka 400/100 mg) zaobserwowano, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim zidentyfikowano co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru, przy czym każdy z nich wykazuje aktywność przeciwwirusową co najmniej 10-krotnie mniejszą niż związek macierzysty w odniesieniu do szczepu dzikiego HIV.⁸

Eliminacja

Po podaniu dawki znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru (400/100 mg) w skojarzeniu z rytonawirem, około 79,5% podanej dawki jest wykrywane w moczu, a 13,9% w kale. W niezmienionej postaci wydala się w moczu 41,2%, a w kale 7,7% podanej dawki darunawiru.⁹

Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem.¹⁰

Klirens wewnątrznaczyniowy darunawiru podanego indywidualnie (150 mg) wynosi 32,8 L/godz., natomiast w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru zmniejsza się do 5,9 L/godz.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne darunawiru stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę przeprowadzono u 74 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat o masie ciała co najmniej 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu. Wyniki wykazały, że dawki darunawiru/rytonawiru obliczone na podstawie masy ciała pacjenta prowadzą do osiągnięcia biodostępności darunawiru porównywalnej z biodostępnością obserwowaną u dorosłych otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę.¹²

Podobne wyniki uzyskano w grupie 14 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat o masie ciała od 15 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu.¹³

Badania farmakokinetyczne darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem podawanego raz na dobę przeprowadzono u 12 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu. Wykazano, że schemat dawkowania darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę prowadzi do ekspozycji na darunawir porównywalnej z obserwowaną u dorosłych otrzymujących ten sam schemat. Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych HIV wykazała, że farmakokinetyka darunawiru nie różni się istotnie w badanej grupie wiekowej od 18 do 75 lat (n=12, wiek ≥ 65 lat). Należy jednak zaznaczyć, że dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia.¹⁵

Płeć

Analiza farmakokinetyczna wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) wśród kobiet zakażonych HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma jednak istotnego znaczenia klinicznego.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Badania z użyciem znakowanego izotopowo ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wykazały, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.¹⁷

Mimo że nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza farmakokinetyczna w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie ulegają istotnym zmianom u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 mL/min, n=20).¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. W badaniu klinicznym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu pacjentów z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże stężenia wolnej (aktywnej) frakcji darunawiru były większe odpowiednio o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie zostało ustalone, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów.¹⁹

Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był dotychczas badany.²⁰

Ciąża i połóg

Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę i darunawiru/rytonawiru w dawce 800/100 mg raz na dobę w ramach schematu przeciwretrowirusowego była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu. Jednakże dla niezwiązanego (czyli aktywnego) darunawiru, parametry farmakokinetyczne zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, co wynika ze zwiększenia frakcji wolnej darunawiru w czasie ciąży w porównaniu z okresem połogu.²¹

U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 28%, 26% i 26% niższe w porównaniu do okresu połogu. Podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 18% i 16% niższe oraz o 2% wyższe w porównaniu do okresu połogu.²²

U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 800/100 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% niższe w porównaniu do okresu połogu. Podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% niższe w porównaniu do okresu połogu.²³