Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Darunavir Glenmark 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne darunawiru przeprowadzono zarówno jako monoterapię, jak i w połączeniu z rytonawirem, co pozwoliło na kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi. Analizy obejmowały ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na rozrodczość, karcynogenności oraz potencjału genotoksycznego.Dane przedkliniczne stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa stosowania darunawiru u różnych grup pacjentów.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach z wielokrotnym podaniem darunawiru oceniono jego wpływ na różne narządy i układy organizmów zwierzęcych. U gryzoni głównymi narządami docelowymi działania leku były: układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątroba oraz gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, lecz ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji.²

W wątrobie obserwowano takie zmiany jak przerost hepatocytów, wakuolizacja oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W tarczycy odnotowano przerost pęcherzyków. Co istotne, jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem u szczurów nasilało wpływ na parametry czerwonych krwinek, wątroby i tarczycy, a dodatkowo zwiększało częstość występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów) w porównaniu do monoterapii darunawirem.³

Warto podkreślić, że w badaniach na psach nie wykryto poważnych działań toksycznych ani nie zidentyfikowano konkretnych narządów docelowych, gdy ekspozycja była porównywalna z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach dla ludzi.⁴

Wpływ na płodność i rozrodczość

Badania wpływu darunawiru na rozrodczość wykazały, że u szczurów dochodziło do zmniejszenia liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków, ale jedynie w przypadkach, gdy występowała toksyczność dla organizmu matki. W pozostałych przypadkach nie zaobserwowano wpływu na łączenie się w pary ani płodność po stosowaniu darunawiru w dawkach do 1000 mg/kg/dobę przy ekspozycji mniejszej (AUC 0,5 razy) niż po zastosowaniu dawek zalecanych u ludzi.⁵

Potencjał teratogenny

Istotną informacją z perspektywy klinicznej jest fakt, że zarówno monoterapia darunawirem jak i terapia skojarzona darunawirem z rytonawirem nie wykazywały działania teratogennego w badaniach przeprowadzonych na szczurach, królikach i myszach. Należy jednak podkreślić, że ekspozycja na lek w tych badaniach była niższa niż po zastosowaniu dawek rekomendowanych w praktyce klinicznej u ludzi.⁶

Rozwój przed- i pourodzeniowy

W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano, że darunawir (stosowany samodzielnie lub w połączeniu z rytonawirem) wywoływał:

• Przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem okresu karmienia
• Nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu

Dodatkowo stwierdzono, że w 15. dniu karmienia u mniejszej liczby potomstwa obserwowano odruch wzdrygnięcia na bodziec dźwiękowy oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa w okresie laktacji, gdy podawano darunawir z rytonawirem. Efekty te można uznać za wtórne w stosunku do ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i/lub działania toksycznego na organizm matki.⁷

Co ważne, po okresie karmienia mlekiem samicy nie obserwowano zaburzeń funkcji podczas stosowania darunawiru samego lub w połączeniu z rytonawirem.⁸

Badania na młodych osobnikach

U młodych szczurów otrzymujących darunawir do 23-26 dnia życia obserwowano zwiększenie śmiertelności z towarzyszącymi drgawkami u niektórych zwierząt. Analiza biochemiczna wykazała, że stężenia leku w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5 a 11 dniem życia były znacząco wyższe niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg. Warto zaznaczyć, że po 23 dniu życia stężenia były już porównywalne do obserwowanych u dorosłych osobników.⁹

Zwiększone stężenia leku u młodych osobników wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo, z niedojrzałości układu enzymatycznego biorącego udział w metabolizmie leku. Istotną obserwacją jest brak wpływu na śmiertelność młodych szczurów po podawaniu darunawiru w dawce 1000 mg/kg (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia oraz 500 mg/kg (wielokrotne podawanie) od 23 do 50 dnia życia, przy czym stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.¹⁰

Ze względu na niejednoznaczność danych dotyczących stopnia rozwoju u ludzi bariery krew-mózg oraz enzymów wątrobowych, nie zaleca się stosowania darunawiru z rytonawirem u dzieci w wieku poniżej 3 lat.¹¹

Potencjał rakotwórczy

Badania potencjalnego działania rakotwórczego darunawiru przeprowadzono na myszach i szczurach przez okres do 104 tygodni, podając lek drogą doustną przez zgłębnik. Zastosowane dobowe dawki wynosiły:

• u myszy: 150, 450 i 1000 mg/kg
• u szczurów: 50, 150 i 500 mg/kg

Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obu gatunków. Dodatkowo u samców szczurów odnotowano występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy.¹²

Należy podkreślić, że podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego wzrostu występowania jakichkolwiek innych nowotworów łagodnych lub złośliwych zarówno u myszy, jak i szczurów. Co więcej, uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielkie znaczenie u ludzi.¹³

Wielokrotne podawanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co stanowi czynnik predysponujący do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, ale nie u ludzi. Po zastosowaniu największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir (mierzone wielkością pola powierzchni pod krzywą – AUC) były 0,4-0,7 razy (myszy) i 0,7-1 raz (szczury) większe w porównaniu z ekspozycjami obserwowanymi u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej.¹⁴

Wpływ na nerki i potencjał genotoksyczny

Po długotrwałym (2-letnim) podawaniu darunawiru, przy ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, zaobserwowano zmiany w nerkach u myszy (nerczyca) i szczurów (przewlekła nefropatia postępująca).¹⁵

W kompleksowej serii badań in vivo i in vitro darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego. Przeprowadzone testy obejmowały:

• Odwracalną mutację bakterii (test Amesa)
• Aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów
• Test mikrojądrowy in vivo u myszy

Wyniki wszystkich tych badań były negatywne, co wskazuje na brak potencjału genotoksycznego darunawiru.¹⁶