Właściwości farmakokinetyczne leku Darunavir Glenmark

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru oceniano zarówno w połączeniu z kobicystatem, jak i rytonawirem, u zdrowych ochotników oraz pacjentów zakażonych HIV-1. Zaobserwowano zwiększoną ekspozycję na darunawir u pacjentów z wirusem HIV-1 w porównaniu do osób zdrowych, co można wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej α1-glikoproteiny (AAG) u pacjentów z HIV-1. Białko to zwiększa wiązanie darunawiru w osoczu, co prowadzi do wyższych stężeń leku w krwiobiegu.¹

Darunawir metabolizowany jest głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P450, zwłaszcza przez izoenzym CYP3A. Zarówno kobicystat, jak i rytonawir są inhibitorami CYP3A, co znacząco zwiększa stężenie darunawiru w osoczu, poprawiając skuteczność terapeutyczną.²

Wchłanianie

Po podaniu doustnym darunawir szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie leku w osoczu, przy jednoczesnym stosowaniu małej dawki rytonawiru, osiągane jest zwykle po 2,5-4,0 godzinach od przyjęcia.³

Bezwzględna biodostępność darunawiru po jednokrotnym podaniu doustnym dawki 600 mg wynosi około 37%. W obecności rytonawiru (100 mg dwa razy na dobę) biodostępność wzrasta do około 82%. Całkowity wpływ rytonawiru powoduje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.⁴

Należy podkreślić, że biodostępność darunawiru przyjmowanego na czczo (zarówno w połączeniu z kobicystatem, jak i rytonawirem) jest niższa w porównaniu do przyjmowania leku z posiłkiem. Z tego powodu tabletki produktu leczniczego Darunavir Glenmark należy zawsze przyjmować z kobicystatem lub rytonawirem oraz z posiłkiem. Rodzaj spożywanego pokarmu nie ma wpływu na ekspozycję na darunawir.⁵

Dystrybucja

Darunawir charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 95%, głównie z kwaśną α1-glikoproteiną. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji samego darunawiru wynosi średnio 88,1 ± 59,0 l (średnia ± odchylenie standardowe). W przypadku jednoczesnego stosowania z rytonawirem (100 mg dwa razy na dobę) objętość ta wzrasta do 131 ± 49,9 l, co wskazuje na szerszą dystrybucję leku do tkanek.⁶

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że darunawir podlega przede wszystkim metabolizmowi oksydacyjnemu. Lek jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, głównie przez izoenzym CYP3A4. Po podaniu zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki 400/100 mg znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru z rytonawirem stwierdzono, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z niezmienionej substancji czynnej. U ludzi wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru, przy czym każdy z nich wykazuje aktywność wobec szczepu dzikiego HIV co najmniej 10-krotnie mniejszą niż związek macierzysty.⁷

Eliminacja

W badaniach z zastosowaniem znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru z rytonawirem (dawka 400/100 mg) wykazano, że główną drogą eliminacji leku jest wydalanie z kałem (około 79,5% podanej dawki), podczas gdy z moczem eliminowane jest znacznie mniej substancji (około 13,9%). W postaci niezmienionej wydala się odpowiednio 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru w kale i moczu. Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji darunawiru stosowanego z rytonawirem wynosi około 15 godzin. Wewnątrznaczyniowy klirens samego darunawiru (150 mg) wynosi 32,8 l/godz, natomiast w przypadku jednoczesnego podawania z rytonawirem w małej dawce klirens ten spada do 5,9 l/godz.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dla darunawiru z rytonawirem podawanego dwa razy na dobę zostały ocenione u 74 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała co najmniej 20 kg, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwretrowirusowe. Stosowanie dawek darunawiru z rytonawirem obliczonych na podstawie masy ciała pozwoliło uzyskać ekspozycję na darunawir porównywalną z obserwowaną u dorosłych przyjmujących darunawir z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę.⁹

Podobne badania przeprowadzono również u młodszych dzieci w wieku od 3 do <6 lat z masą ciała od 15 kg do <20 kg, które również wcześniej otrzymywały leczenie przeciwretrowirusowe. Także w tej grupie uzyskano porównywalną ekspozycję na darunawir jak u dorosłych otrzymujących standardowe dawkowanie.¹⁰

W przypadku schematu dawkowania raz na dobę przeprowadzono ocenę farmakokinetyki u 12 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, u których wcześniej nie stosowano leczenia przeciwretrowirusowego. Podawanie darunawiru z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę pozwoliło uzyskać ekspozycję na darunawir porównywalną z ekspozycją u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania. Z tego względu, to samo dawkowanie może być stosowane u młodzieży wcześniej leczonej przeciwretrowirusowo, w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, bez mutacji (DRV-RAM) warunkujących oporność na darunawir, z wiremią HIV-1 RNA <100 000 kopii/ml i liczbą komórek CD4+ ≥100 x 10⁶/l.¹¹

Wyjaśnienia wymaga, że określone mutacje (DRV-RAM) warunkujące oporność na darunawir to: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.¹²

Przeprowadzono również badania farmakokinetyczne darunawiru z rytonawirem podawanego raz na dobę u 10 dzieci w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała od 14 kg do <20 kg, wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo. Po zastosowaniu dawek odpowiednich do masy ciała uzyskano ekspozycję na darunawir porównywalną z ekspozycją u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800/100 mg raz na dobę.¹³

Ponadto, opracowano model farmakokinetyczny i przeprowadzono symulacje ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <18 lat, co potwierdziło obserwowane w badaniach klinicznych ekspozycje na darunawir. Pozwoliło to na opracowanie schematów dawkowania darunawiru z rytonawirem podawanego raz na dobę, zależnego od masy ciała, dla dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 15 kg, które nie otrzymywały wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego lub były wcześniej leczone, ale bez mutacji warunkujących oporność na darunawir i z wiremią HIV-1 RNA <100 000 kopii/ml oraz liczbą komórek CD4+ ≥100 x 10⁶/l.¹⁴

Farmakokinetykę darunawiru w dawce 800 mg podawanego jednocześnie z kobicystatem w dawce 150 mg u dzieci i młodzieży badano u 7 nastolatków w wieku od 12 do <18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg. Średnia geometryczna ekspozycji u młodzieży (AUCtau) była podobna dla darunawiru i zwiększyła się o 19% w przypadku kobicystatu w porównaniu z ekspozycją u dorosłych otrzymujących takie samo dawkowanie. Zaobserwowana różnica w ekspozycji na kobicystat nie została uznana za klinicznie istotną.¹⁵

Osoby w podeszłym wieku

Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów zakażonych HIV wykazała, że farmakokinetyka darunawiru nie zmienia się istotnie w zależności od wieku (w zakresie od 18 do 75 lat). Należy jednak zaznaczyć, że dostępne dane dotyczące stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia są ograniczone.¹⁶

Płeć

Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (o około 16,8%) u kobiet zakażonych HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma jednak istotnego znaczenia klinicznego i nie wymaga modyfikacji dawkowania.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Badania z zastosowaniem znakowanego izotopowo darunawiru z rytonawirem wykazały, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Chociaż nie prowadzono bezpośrednich badań farmakokinetyki darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych darunawiru u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min).¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) stwierdzono, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami u osób zdrowych. Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były znacząco wyższe – o około 55% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby (klasa A) oraz o około 100% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby (klasa B). Kliniczne znaczenie tego wzrostu nie zostało jednoznacznie określone, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania leku u takich pacjentów. Nie prowadzono badań farmakokinetyki darunawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Ciąża i połóg

Badania farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja na całkowity darunawir po podaniu darunawiru z rytonawirem (w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę) jest ogólnie mniejsza w okresie ciąży niż w czasie połogu. Jednakże ekspozycja na frakcję niezwiązaną (czyli aktywną) darunawiru zmniejsza się w mniejszym stopniu w okresie ciąży w porównaniu do połogu, co wynika ze zwiększenia wolnej frakcji leku w czasie ciąży.²⁰

U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę, w drugim trymestrze ciąży średnie indywidualne wartości Cmax, AUC12h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 28%, 26% i 26% niższe w porównaniu do połogu. W trzecim trymestrze ciąży wartości te były odpowiednio o 18% i 16% niższe, a wartość Cmin była o 2% wyższa w porównaniu do okresu połogu.²¹

W przypadku kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę, w drugim trymestrze ciąży średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% niższe w porównaniu do połogu. W trzecim trymestrze ciąży wartości te były odpowiednio o 29%, 32% i 50% niższe w porównaniu do okresu połogu.²²

Szczególnie istotne zmiany farmakokinetyczne obserwuje się w przypadku stosowania darunawiru z kobicystatem w dawkach 800/150 mg raz na dobę u kobiet w ciąży. U tych pacjentek ekspozycja na darunawir jest znacznie niższa podczas ciąży niż w okresie połogu. W drugim trymestrze ciąży średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 49%, 56% i 92% niższe w porównaniu do połogu. W trzecim trymestrze ciąży wartości te były odpowiednio o 37%, 50% i 79% niższe. Również wolna frakcja darunawiru była znacznie zmniejszona, z obniżeniem stężeń Cmin o około 90%. Główną przyczyną tak niskich ekspozycji jest znaczące zmniejszenie ekspozycji na kobicystat w wyniku indukcji enzymów podczas ciąży.²³

Ekspozycja na kobicystat jest istotnie zmniejszona podczas ciąży, co może prowadzić do suboptymalnego wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych darunawiru. W drugim trymestrze ciąży wartości Cmax, AUC24h i Cmin kobicystatu były odpowiednio o 50%, 63% i 83% niższe w porównaniu z okresem połogu. W trzecim trymestrze ciąży wartości te były odpowiednio o 27%, 49% i 83% niższe w porównaniu z okresem połogu.²⁴