Właściwości farmakodynamiczne
Darunavir Glenmark 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Darunavir Glenmark

Darunavir Glenmark należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, z podgrupą inhibitorów proteazy (kod ATC: J05AE10). Substancja czynna – darunawir – występuje w produkcie leczniczym w postaci tabletek powlekanych o dawkach 400 mg i 800 mg, w połączeniu z glikolem propylenowym.¹

Mechanizm działania

Darunawir działa jako selektywny inhibitor dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1, z wysoce specyficznym powinowactwem wyrażonym stałą dysocjacji KD = 4,5 x 10⁻¹² M. Mechanizm działania leku polega na wybiórczym hamowaniu rozszczepienia zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem. Proces ten skutecznie zapobiega tworzeniu się dojrzałych, zakaźnych cząsteczek wirusa, blokując cykl replikacyjny HIV.²

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

Badania laboratoryjne wykazały, że darunawir charakteryzuje się szerokim spektrum aktywności przeciwwirusowej. Lek wykazuje działanie zarówno przeciwko laboratoryjnym szczepom, jak i klinicznym izolatom HIV-1, a także laboratoryjnym szczepom HIV-2. Potwierdzona aktywność została udokumentowana w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach. Mediana wartości stężenia skutecznego (EC50) mieści się w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml).³

Szczególnie istotna jest aktywność darunawiru wobec szerokiego spektrum izolatów HIV-1 należących do różnych grup genetycznych. Wykazano skuteczność wobec izolatów HIV-1 grupy M (podtypy A, B, C, D, E, F, G) oraz grupy O, z medianą wartości EC50 w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM. Wartości te są znacząco niższe od 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego, które wynosi od 87 μM do ponad 100 μM, co świadczy o wysokim indeksie selektywności leku.⁴

Rozwój oporności na darunawir

Badania selekcji in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego wykazały, że proces powstawania oporności jest znacznie odsunięty w czasie i trwa ponad 3 lata. Wyizolowane wirusy nie wykazywały zdolności do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach przekraczających 400 nM. Analiza molekularna wirusów wyizolowanych w tych warunkach, które charakteryzowały się zmniejszoną podatnością na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy), wykazała obecność od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Co interesujące, obserwowanej zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir nie można w pełni wyjaśnić powstawaniem tych konkretnych mutacji proteazy.⁵

Oporność kliniczna

Dane z badań klinicznych dostarczają istotnych informacji na temat rozwoju oporności na darunawir. Analizy przeprowadzone u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwretrowirusowe (badanie TITAN oraz zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) wykazały, że odpowiedź wirologiczna na kombinację darunawir/rytonawir w małej dawce ulega zmniejszeniu w przypadku obecności 3 lub więcej mutacji odpowiedzialnych za powstanie oporności (ang. Resistance-Associated Mutations – RAMs) na darunawir. Do kluczowych mutacji należą: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V. Mutacje te mogą występować już w momencie rozpoczynania leczenia lub pojawić się w trakcie terapii.⁶

Kluczowym czynnikiem prognozującym odpowiedź wirologiczną jest krotność zmian (FC – ang. Fold Change) parametru EC50 darunawiru. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Na podstawie tych wartości możliwe jest zaklasyfikowanie izolatów do następujących kategorii:

• Izolaty z wartością FC ≤ 10 są uznawane za wrażliwe na darunawir
• Izolaty z FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość
• Izolaty z FC > 40 są klasyfikowane jako oporne na darunawir

Warto podkreślić, że wirusy wyizolowane od pacjentów leczonych schematem darunawir/rytonawir w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę, u których stwierdzono brak odpowiedzi wirologicznej (tzw. odbicie wirusologiczne), były w większości przypadków wyjściowo wrażliwe na inny inhibitor proteazy – typranawir. Co istotne, obserwowano, że ta wrażliwość na typranawir utrzymywała się nawet po niepowodzeniu leczenia darunawirem.⁷

Przeprowadzone badania kliniczne wskazują, że najniższe ryzyko rozwoju opornych szczepów wirusa HIV obserwuje się u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia przeciwretrowirusowego i są leczeni po raz pierwszy darunawirem w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Ta obserwacja ma istotne znaczenie kliniczne, sugerując wysoką barierę genetyczną darunawiru wobec rozwoju oporności w terapii pierwszego rzutu.⁸