Właściwości farmakokinetyczne daryfenacyny

Daryfenacyna jest substancją aktywną, która podlega metabolizmowi przy udziale dwóch głównych enzymów cytochromu P450: CYP3A4 i CYP2D6. Warto podkreślić, że ze względu na różnice genetyczne, około 7% osób rasy kaukaskiej wykazuje brak aktywności enzymu CYP2D6 – osoby te określa się jako słabo metabolizujące. Istnieje również niewielki odsetek populacji z podwyższonym poziomem enzymu CYP2D6, których nazywa się bardzo szybko metabolizującymi. Prezentowane poniżej dane odnoszą się przede wszystkim do osób z normalną aktywnością CYP2D6 (tzw. osoby dobrze metabolizujące), chyba że zaznaczono inaczej.¹

Wchłanianie

Daryfenacyna podlega znacznemu metabolizmowi pierwszego przejścia, co wpływa na jej biodostępność, która po podaniu dawek 7,5 mg i 15 mg na dobę wynosi odpowiednio około 15% i 19%. Po zastosowaniu daryfenacyny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenia leku w osoczu (Cmax) osiągane są po około 7 godzinach od podania. Natomiast stan równowagi dynamicznej ustala się najpóźniej szóstego dnia po rozpoczęciu regularnego stosowania leku.²

Istotną cechą farmakokinetyki daryfenacyny w stanie równowagi są niewielkie wahania stężeń od wartości najwyższych do najniższych (wskaźnik PTF – ang. peak-to-trough fluctuation). Wartości PTF wynoszą 0,87 dla dawki 7,5 mg i 0,76 dla dawki 15 mg, co pozwala na utrzymanie stężeń terapeutycznych leku w osoczu przez cały okres leczenia. Co ważne, spożywanie posiłków nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne daryfenacyny podawanej wielokrotnie w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.³

Dystrybucja

Pod względem właściwości fizykochemicznych daryfenacyna jest lipofilną zasadą, która charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 98%. Lek wiąże się głównie z alfa-1-glikoproteiną kwaśną. Objętość dystrybucji daryfenacyny w stanie równowagi (Vss) szacuje się na 163 litry, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁴

Metabolizm

Po podaniu doustnym daryfenacyna podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Za procesy biotransformacji odpowiadają głównie enzymy CYP2D6 i CYP3A4 cytochromu P450 w wątrobie oraz enzym CYP3A4 w ścianie jelita.⁵

Metabolizm daryfenacyny zachodzi poprzez trzy główne szlaki:⁶

• monohydroksylacja w pierścieniu dwuhydrobenzofuranu
• otwarcie pierścienia dwuhydrobenzofuranu
• N-dezalkilacja azotu pirolidyny

W wyniku procesów hydroksylacji i N-dezalkilacji powstają główne metabolity daryfenacyny, jednak żaden z nich nie wykazuje istotnej aktywności farmakologicznej, która wpływałaby na działanie leku.⁷

Warto zwrócić uwagę, że właściwości farmakokinetyczne daryfenacyny w stanie równowagi wykazują zależność od dawki, co wiąże się z wysyceniem enzymu CYP2D6. Podwojenie dawki daryfenacyny z 7,5 mg na 15 mg powoduje zwiększenie ekspozycji w stanie równowagi jedynie o 50%. To zjawisko wynika prawdopodobnie z wysycenia reakcji metabolicznych katalizowanych przez CYP2D6, w tym także reakcji zachodzących w ścianie jelita pod wpływem CYP3A4.⁸

Eliminacja

Badania farmakokinetyczne z użyciem daryfenacyny znakowanej izotopem 14C wykazały, że po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom, około 60% radioaktywności wykrywa się w moczu, a 40% w kale. Co istotne, daryfenacyna w postaci niezmienionej stanowi jedynie niewielki odsetek wydalanej dawki (około 3%), co potwierdza znaczny stopień metabolizmu leku w organizmie.⁹

Klirens daryfenacyny oszacowano na 40 l/h. Okres półtrwania daryfenacyny w fazie eliminacji po przewlekłym dawkowaniu wynosi około 13-19 godzin, co uzasadnia stosowanie leku raz na dobę.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Różnice związane z płcią

Analiza właściwości farmakokinetycznych daryfenacyny na podstawie danych klinicznych wykazała, że ekspozycja na lek jest o 23% mniejsza u mężczyzn w porównaniu z kobietami. Różnica ta ma znaczenie dla indywidualizacji dawkowania.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne wskazują na tendencję do zmniejszania się klirensu daryfenacyny wraz z wiekiem. Na podstawie badań III fazy, obejmujących populację pacjentów w wieku od 65 do 89 lat, zaobserwowano spadek klirensu daryfenacyny o 19% na każde 10 lat życia. Te dane farmakokinetyczne należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.¹²

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne daryfenacyny nie były przedmiotem badań w populacji pediatrycznej, dlatego brak jest danych dotyczących farmakokinetyki leku u dzieci.¹³

Pacjenci słabo metabolizujący CYP2D6

U pacjentów słabo metabolizujących CYP2D6, główną rolę w metabolizmie daryfenacyny przejmuje enzym CYP3A4. Badania farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja na daryfenacynę w stanie równowagi u osób słabo metabolizujących jest znacznie zwiększona w porównaniu z osobami dobrze metabolizującymi. Po zastosowaniu dawek 7,5 mg i 15 mg raz na dobę, ekspozycja na lek wzrosła odpowiednio o 164% i 99%.¹⁴

Dodatkowo, analiza farmakokinetyczna populacji na podstawie danych z badania III fazy wykazała, że ekspozycja w stanie równowagi jest o 66% większa u osób słabo metabolizujących w porównaniu z osobami dobrze metabolizującymi. Warto podkreślić, że w obu populacjach zaobserwowano znaczne różnice w wartościach pola pod krzywą (AUC), co może mieć implikacje dla ustalania optymalnych dawek leku.¹⁵

Pacjenci z niewydolnością nerek

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z udziałem pacjentów (n=24) z zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu nasilenia (klirens kreatyniny od 10 ml/min do 136 ml/min) leczonych daryfenacyną w dawce 15 mg raz na dobę do uzyskania stanu równowagi. Wyniki nie wykazały związku pomiędzy czynnością nerek a klirensem daryfenacyny, co sugeruje, że dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek nie jest konieczne.¹⁶

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Przeprowadzono badania właściwości farmakokinetycznych daryfenacyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnego (Child-Pugh A) do umiarkowanego (Child-Pugh B). Pacjenci otrzymywali daryfenacynę w dawce 15 mg raz na dobę do uzyskania stanu równowagi. Wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na farmakokinetykę daryfenacyny.¹⁷

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano istotny wpływ na wiązanie daryfenacyny z białkami. Ekspozycja na daryfenacynę w postaci niezwiązanej (frakcja aktywna farmakologicznie) była 4,7 razy większa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością tego narządu. Ta różnica ma duże znaczenie kliniczne i wymaga odpowiedniego dostosowania dawkowania u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby.¹⁸