Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Darifenacin Aristo

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania daryfenacyny, uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych, które pozwalają na kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa substancji czynnej przed zastosowaniem jej u pacjentów. Dane te mają kluczowe znaczenie dla oceny marginesu bezpieczeństwa terapeutycznego leku.¹

Ogólne badania farmakologiczne bezpieczeństwa

Przeprowadzone konwencjonalne badania farmakologiczne bezpieczeństwa daryfenacyny, obejmujące ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjalnego działania genotoksycznego oraz rakotwórczego, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne jest, że w żadnym z tych badań nie zaobserwowano sygnałów alarmowych, które wskazywałyby na nieakceptowalne ryzyko stosowania daryfenacyny w dawkach terapeutycznych.²

Wpływ na płodność

W badaniach przedklinicznych szczególną uwagę poświęcono ocenie potencjalnego wpływu daryfenacyny na płodność. Nie zaobserwowano zaburzeń płodności u samców ani samic szczurów, którym podawano doustnie daryfenacynę w dawkach do 50 mg/kg masy ciała na dobę. Warto podkreślić, że dawka ta zapewniała ekspozycję na lek 78-krotnie większą niż wartość AUC_0-24h stężenia niezwiązanej postaci leku w osoczu po podaniu maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (MRHD).³

Również u psów obu płci, którym przez okres jednego roku podawano doustnie daryfenacynę w dawkach do 6 mg/kg masy ciała na dobę, nie stwierdzono negatywnego wpływu na narządy rozrodcze. Ta dawka zapewniała ekspozycję systemową 82 razy większą od wartości AUC_0-24h stężenia niezwiązanej postaci leku w osoczu po podaniu maksymalnej dawki zalecanej u ludzi.⁴

Ocena potencjalnego działania teratogennego

Badania przedkliniczne nie wykazały teratogennego działania daryfenacyny zarówno u szczurów, jak i u królików, którym podawano lek w dawkach dochodzących odpowiednio do 50 mg/kg masy ciała na dobę u szczurów i 30 mg/kg masy ciała na dobę u królików.⁵

Jednakże u szczurów, przy dawce 50 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja 59 razy większa od wartości AUC_0-24h stężenia niezwiązanej postaci leku w osoczu po podaniu maksymalnej dawki zalecanej u ludzi), zaobserwowano opóźnienie kostnienia kręgów krzyżowych i ogonowych.⁶

Z kolei u królików po podaniu dawki 30 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja 28 razy większa od wartości AUC_0-24h stężenia niezwiązanej postaci leku w osoczu po podaniu maksymalnej dawki zalecanej u ludzi) odnotowano toksyczny wpływ na organizm matki oraz płodu. Objawiało się to częstszą utratą ciąży po zagnieżdżeniu się zapłodnionej komórki jajowej oraz zmniejszoną liczbą zdolnych do przeżycia płodów w miocie.⁷

Wpływ na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy

W badaniach na szczurach, przeprowadzonych w okresie przedurodzeniowym i pourodzeniowym, zaobserwowano istotne efekty toksyczne przy ekspozycji do 11 razy większej od wartości AUC_0-24h stężenia niezwiązanej postaci leku w osoczu po podaniu maksymalnej dawki zalecanej u ludzi. Zaobserwowane efekty obejmowały:⁸

• Dystocję – zaburzenia porodu u samic
• Zwiększoną śmiertelność płodów in utero – wzrost odsetka płodów, które nie przeżyły okresu ciąży
• Toksyczne działanie na rozwój pourodzeniowy – objawiające się zmianami masy ciała młodych szczurów oraz zaburzeniami cech rozwojowych

Marginesy bezpieczeństwa względem dawek terapeutycznych

* Margines bezpieczeństwa wyrażony jako krotność wartości AUC_0-24h stężenia niezwiązanej postaci leku w osoczu po podaniu maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (MRHD).

Całościowa analiza danych przedklinicznych wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa pomiędzy dawkami wywołującymi działania niepożądane w modelach zwierzęcych a dawkami terapeutycznymi stosowanymi u ludzi. Szczególnie istotne jest to, że efekty toksyczne obserwowano dopiero przy ekspozycjach wielokrotnie (28-82 razy) przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi. Nawet w przypadku efektów na rozwój pre/postnatalny, które obserwowano przy najniższym marginesie bezpieczeństwa, ekspozycja nadal była 11-krotnie wyższa niż maksymalna ekspozycja terapeutyczna u ludzi.⁹