Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Daptomycin Accord Healthcare

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania daptomycyny obejmują szereg badań przeprowadzonych na zwierzętach, które dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi. Badania te koncentrowały się przede wszystkim na wpływie daptomycyny na mięśnie szkieletowe, nerwy obwodowe oraz ocenie potencjału genotoksycznego i reprodukcyjnego.¹

Wpływ na mięśnie szkieletowe

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że podawanie daptomycyny powodowało znikome do łagodnych zmiany degeneracyjno-regeneracyjne w mięśniach szkieletowych u szczurów i psów. Mikroskopowe zmiany w mięśniach szkieletowych miały charakter minimalny, dotycząc zaledwie około 0,05% włókienek mięśniowych. Przy stosowaniu większych dawek obserwowano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK). Co istotne, nie zaobserwowano zjawiska zwłóknień ani rabdomiolizy. Wszystkie zmiany w mięśniach, włączając w to zmiany mikroskopowe, były całkowicie odwracalne w okresie od 1 do 3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania leku, w zależności od czasu trwania badania.²

Najmniejsze stężenie, przy którym obserwowano miopatię (LOEL) u szczurów i psów, było od 0,8 do 2,3 razy większe od stężenia leczniczego u ludzi wynoszącego 6 mg/kg masy ciała (przy podaniu w 30-minutowej infuzji dożylnej) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ze względu na podobną farmakokinetykę, margines bezpieczeństwa stosowania daptomycyny jest bardzo zbliżony zarówno przy podaniu w infuzji, jak i we wstrzyknięciu.³

W badaniach na psach wykazano, że miopatia mięśni szkieletowych była mniej nasilona w przypadku podawania leku raz na dobę, w porównaniu do podawania tej samej dawki dobowej w dawkach podzielonych. Sugeruje to, że występowanie objawów miopatii u zwierząt jest zależne od odstępów czasu między podaniem kolejnych dawek.⁴

Warto podkreślić, że w badaniach nie zaobserwowano zmian czynnościowych ani patologicznych w mięśniach gładkich oraz w mięśniu sercowym.⁵

Mechanizm działania toksycznego na mięśnie

Badania in vitro oraz niektóre badania in vivo, mające na celu wyjaśnienie mechanizmu toksycznego działania daptomycyny na mięśnie, wskazują, że błona komórkowa różnorodnych komórek mięśni spontanicznie kurczących się stanowi główny cel toksycznego działania daptomycyny. Nie zidentyfikowano jednak konkretnego składnika powierzchni komórek, na który bezpośrednio oddziaływałaby daptomycyna. W badaniach obserwowano utratę i/lub uszkodzenia mitochondriów, jednak rola i znaczenie tej obserwacji w całkowitej patologii nie zostały ostatecznie wyjaśnione. Co istotne, zjawisko to nie było powiązane z wpływem leku na kurczliwość mięśni.⁶

Wpływ na nerwy obwodowe

U dorosłych psów i szczurów zaobserwowano działanie na nerwy obwodowe podczas stosowania dawek większych niż dawki powodujące zmiany w mięśniach szkieletowych. Działanie to zależało głównie od wartości maksymalnego stężenia w osoczu krwi (Cmax). Zmiany w nerwach obwodowych polegały na znikomej do lekkiej degeneracji aksonów i często towarzyszyły im zmiany czynnościowe. Co ważne, zarówno zmiany mikroskopowe, jak i czynnościowe, ustępowały w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.⁷

Margines bezpieczeństwa działania na nerwy obwodowe szczurów i psów, określony na podstawie porównania stężenia maksymalnego (Cmax), przy którym nie obserwowano tego działania (NOEL), z Cmax występującym po podaniu w 30-minutowej infuzji dożylnej dawki 6 mg/kg masy ciała raz na dobę pacjentom z prawidłową czynnością nerek, jest odpowiednio 8 i 6 razy większy.⁸

Wpływ na młode zwierzęta

W przeciwieństwie do dorosłych psów, młode psy wykazywały większą podatność na uszkodzenia nerwów obwodowych niż na miopatię mięśni szkieletowych. U młodych psów uszkodzenia nerwów obwodowych i kręgowych występowały po zastosowaniu dawek mniejszych niż dawki powodujące toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe.⁹

U noworodków psów daptomycyna wywoływała istotne klinicznie objawy, takie jak:

• drgawki,
• sztywność mięśni kończyn,
• zaburzenia czynności kończyn.

Dawki ≥50 mg/kg masy ciała/dobę powodowały zmniejszenie masy ciała i ogólne pogorszenie kondycji organizmu, co wymagało wcześniejszego przerwania leczenia w grupach stosujących takie dawkowanie. Przy mniejszych dawkach (25 mg/kg masy ciała/dobę) obserwowano łagodne i przemijające objawy kliniczne, takie jak drgawki oraz jeden przypadek sztywności mięśni, bez wpływu na masę ciała.¹⁰

Interesujący jest fakt, że w przypadku stosowania wszystkich dawek nie stwierdzono korelacji pomiędzy występowaniem zmian histopatologicznych w tkankach układu nerwowego (zarówno obwodowego, jak i ośrodkowego) czy w mięśniach szkieletowych, a objawami klinicznymi. W związku z tym mechanizm i znaczenie kliniczne działań niepożądanych pozostaje nieznane.¹¹

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazano wpływu daptomycyny ani na płodność, ani na rozwój embrionalno-płodowy, ani też na rozwój pourodzeniowy. Należy jednak zauważyć, że daptomycyna może przenikać przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczura. Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania daptomycyny do mleka karmiących samic.¹²

Badania genotoksyczności i rakotwórczości

Nie prowadzono długotrwałych badań nad karcynogennością daptomycyny u gryzoni. Wyniki szeregu testów genotoksyczności wykazały, że daptomycyna nie wykazuje właściwości mutagennych ani klastogennych zarówno w badaniach in vivo, jak i in vitro.¹³