Właściwości farmakokinetyczne daptomycyny

Daptomycyna to antybiotyk peptydowy o charakterystyce farmakokinetycznej proporcjonalnej do stosowanej dawki. Wykazuje parametry farmakokinetyczne liniowe i niezależne od czasu w zakresie dawek terapeutycznych od 4 do 12 mg/kg masy ciała, niezależnie od metody podania (30-minutowa infuzja dożylna lub 2-minutowe wstrzyknięcie dożylne). Po trzecim podaniu daptomycyny osiągany jest stan równowagi stężeń w organizmie pacjenta¹.

Wchłanianie

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że daptomycyna po podaniu doustnym ma bardzo ograniczone wchłanianie z przewodu pokarmowego, co uzasadnia konieczność podawania jej drogą dożylną².

Dystrybucja

Daptomycyna charakteryzuje się objętością dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą około 0,1 l/kg masy ciała u osób dorosłych z prawidłową funkcją nerek. Wartość ta jest niezależna od zastosowanej dawki. Badania dystrybucji tkankowej przeprowadzone na szczurach wykazały, że daptomycyna w minimalnym stopniu przenika przez barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową, zarówno po pojedynczym jak i wielokrotnym podaniu³.

Wiązanie z białkami osocza dla daptomycyny wynosi średnio 90% i jest odwracalne oraz niezależne od stężenia leku. Podobny stopień wiązania z białkami obserwuje się zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów leczonych daptomycyną, w tym również u osób z zaburzeniami czynności nerek⁴.

Metabolizm

Badania przeprowadzone in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazały, że daptomycyna nie jest metabolizowana przez ten układ enzymatyczny. Dodatkowo badania z hepatocytami ludzkimi potwierdziły, że daptomycyna nie wykazuje działania hamującego ani indukującego w stosunku do głównych izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Sugeruje to niskie ryzyko interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez ten układ enzymatyczny⁵.

Po infuzji dożylnej daptomycyny znakowanej izotopem ¹⁴C u zdrowych dorosłych, radioaktywność osocza była zbliżona do stężenia substancji aktywnej mikrobiologicznie. W moczu zidentyfikowano nieaktywne metabolity, które stwierdzono poprzez porównanie całkowitego stężenia substancji radioaktywnych ze stężeniem substancji czynnych mikrobiologicznie. W innym badaniu w osoczu nie wykryto metabolitów, natomiast w moczu stwierdzono niewielkie ilości trzech metabolitów powstałych w wyniku utleniania oraz jeden niezidentyfikowany związek. Dokładne miejsce metabolizmu daptomycyny nie zostało określone⁶.

Eliminacja

Główną drogą eliminacji daptomycyny jest wydalanie przez nerki. Jednoczesne podawanie probenecydu z daptomycyną nie wpływa na farmakokinetykę antybiotyku, co sugeruje brak lub minimalne znaczenie kanalikowej sekrecji daptomycyny⁷.

Klirens osoczowy daptomycyny po podaniu dożylnym wynosi 7-9 mL/h/kg masy ciała, natomiast klirens nerkowy mieści się w przedziale 4-7 mL/h/kg masy ciała⁸.

Badania bilansowe wykorzystujące daptomycynę znakowaną izotopowo wykazały, że 78% podanej dawki (mierzone jako całkowita radioaktywność) jest wydalane z moczem, przy czym niezmieniona daptomycyna stanowi około 50% całkowitej dawki. Około 5% znacznika radioaktywnego jest eliminowane z kałem⁹.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 4 mg/kg masy ciała daptomycyny w ciągu 30 minut u osób w podeszłym wieku (≥ 75 lat) zaobserwowano zmniejszenie całkowitego klirensu leku o około 35% oraz zwiększenie AUC₀-∞ o około 58% w porównaniu do wyników uzyskanych u młodych osób dorosłych (18-30 lat). Nie stwierdzono natomiast różnic w maksymalnym stężeniu leku (Cmax). Obserwowane zmiany wynikają najprawdopodobniej z fizjologicznego zmniejszenia czynności nerek związanego z wiekiem¹⁰.

Dostosowanie dawki tylko ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczne, jednak należy ocenić czynność nerek i w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek odpowiednio zmniejszyć dawkę¹¹.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży oceniano w trzech badaniach po podaniu pojedynczej dawki leku. Wyniki wskazują na zależności farmakokinetyczne zależne od wieku pacjentów pediatrycznych:

• U młodzieży (12-17 lat) z zakażeniami wywołanymi przez bakterie Gram-dodatnie po podaniu dawki 4 mg/kg masy ciała, całkowity klirens znormalizowany względem masy ciała oraz okres półtrwania w fazie eliminacji były podobne do wartości obserwowanych u dorosłych¹².
• U dzieci w wieku 7-11 lat po podaniu dawki 4 mg/kg masy ciała całkowity klirens był większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji krótszy niż u młodzieży¹³.
• U dzieci w wieku 2-6 lat po podaniu dawek 4, 8 lub 10 mg/kg masy ciała, całkowity klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji były podobne niezależnie od dawki; klirens był większy, a okres półtrwania krótszy niż u młodzieży¹⁴.
• U dzieci w wieku 13-24 miesięcy po podaniu dawki 6 mg/kg masy ciała, klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji były zbliżone do wartości u dzieci w wieku 2-6 lat otrzymujących dawkę 4-10 mg/kg masy ciała¹⁵.

Wyniki badań wskazują, że ekspozycja na daptomycynę (AUC) u dzieci i młodzieży we wszystkich dawkach jest generalnie mniejsza niż u dorosłych otrzymujących porównywalne dawki¹⁶.

Farmakokinetyka u dzieci z cSSTI

W badaniu 4. fazy (DAP-PEDS-07-03) oceniano bezpieczeństwo, skuteczność i farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży (1-17 lat) z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (cSSTI) wywołanymi przez bakterie Gram-dodatnie. Po podaniu dawek wielokrotnych dostosowanych do masy ciała i wieku pacjentów, ekspozycja na daptomycynę była porównywalna w różnych grupach wiekowych. Uzyskane stężenia w osoczu były zgodne ze stężeniami obserwowanymi u dorosłych pacjentów z cSSTI leczonych dawką 4 mg/kg masy ciała raz na dobę¹⁷.

Farmakokinetyka u dzieci z SAB

W badaniu 4. fazy (DAP-PEDBAC-11-02) oceniano bezpieczeństwo, skuteczność i farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży (1-17 lat) z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus (SAB). Po podaniu dawek wielokrotnych dostosowanych do masy ciała i wieku pacjentów, ekspozycja na daptomycynę była porównywalna w różnych grupach wiekowych. Uzyskane stężenia w osoczu były zgodne ze stężeniami obserwowanymi u dorosłych pacjentów z SAB leczonych dawką 6 mg/kg masy ciała raz na dobę¹⁸.

Należy zauważyć, że do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku 1 do < 2 lat. Symulacja z wykorzystaniem modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że wartości AUC dla daptomycyny u dzieci w tej grupie wiekowej otrzymujących 12 mg/kg mc. raz na dobę byłyby porównywalne do wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów otrzymujących 6 mg/kg mc. raz na dobę<sup data-drug="Daptomycin Accord Healthcare" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="*Średnią wartość (odchylenie standardowe) obliczono dla pacjentów w wieku od 2 do 6 lat, ponieważ do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do < 2 lat. Symulacja z wykorzystaniem modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że wartości AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w stanie stacjonarnym) dla daptomycyny u dzieci w wieku od 1 do 19.

Otyłość

Ogólnoustrojowa ekspozycja na daptomycynę (AUC) u osób z nadwagą (BMI 25-40 kg/m²) jest zwiększona o około 28% w porównaniu do osób z prawidłową masą ciała. U pacjentów ze znaczną otyłością (BMI > 40 kg/m²) ekspozycja jest zwiększona aż o 42%. Pomimo tych różnic, nie ma konieczności dostosowywania dawki tylko ze względu na stopień otyłości pacjenta ^{40 kg/m²) o 42%. Nie ma jednak konieczności dostosowywania dawki tylko ze względu na stopień otyłości.”>20}.

Płeć

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce daptomycyny związanych z płcią pacjentów²¹.

Zaburzenia czynności nerek

Po pojedynczym podaniu dożylnym daptomycyny w dawce 4 mg/kg masy ciała lub 6 mg/kg masy ciała w ciągu 30 minut dorosłym pacjentom z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, obserwowano zmniejszenie całkowitego klirensu (Cl) daptomycyny oraz zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC), proporcjonalnie do stopnia pogorszenia czynności nerek (zmniejszenia klirensu kreatyniny)²².

Na podstawie danych i modeli farmakokinetycznych stwierdzono, że wartość AUC daptomycyny w pierwszym dniu po podaniu dawki 6 mg/kg mc. u dorosłych pacjentów hemodializowanych lub poddawanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej jest około 2-krotnie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących tę samą dawkę. W drugim dniu terapii wartość AUC jest około 1,3 razy większa u pacjentów dializowanych niż u osób z prawidłową funkcją nerek. Dlatego zaleca się, aby dorośli pacjenci poddawani hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej otrzymywali daptomycynę raz na 48 godzin w dawce zalecanej dla danego rodzaju leczonego zakażenia²³.

Nie określono schematu dawkowania daptomycyny u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek²⁴.

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka daptomycyny nie ulega zmianie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Child-Pugh) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami dobranymi pod względem płci, wieku i masy ciała. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono natomiast badań farmakokinetycznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według klasyfikacji Child-Pugh)²⁵.