Właściwości farmakodynamiczne
Daptomycin Accord Healthcare 350 mg

Właściwości farmakodynamiczne daptomycyny – charakterystyka ogólna

Daptomycyna to antybiotyk należący do grupy farmakoterapeutycznej: Leki przeciwbakteryjne stosowane ogólnie, Inne leki antybakteryjne (kod ATC: J01XX09). Jest to naturalny produkt w postaci pierścieniowego lipopeptydu, wykazujący działanie wyłącznie przeciwko bakteriom Gram-dodatnim. Produkt Daptomycin Accord Healthcare dostępny jest w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji w dawkach 350 mg i 500 mg.¹

Mechanizm działania daptomycyny

Daptomycyna działa poprzez specyficzne wiązanie się z błonami bakteryjnymi, które zachodzi w obecności jonów wapnia. Proces ten zachodzi zarówno w fazie wzrostu komórek bakteryjnych, jak i w fazie stacjonarnej. Wiązanie prowadzi do depolaryzacji błony komórkowej bakterii, co skutkuje zahamowaniem kluczowych procesów komórkowych: syntezy białek, DNA oraz RNA. Konsekwencją tych zaburzeń jest śmierć komórki bakteryjnej, przy czym proces ten zachodzi z minimalnym udziałem cytolizy.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Daptomycyna charakteryzuje się szybkim działaniem bakteriobójczym zależnym od dawki wobec drobnoustrojów Gram-dodatnich, co potwierdzono zarówno w badaniach in vitro, jak i w modelach zwierzęcych in vivo. Skuteczność i przewidywane działanie bakteriobójcze leku wykazuje korelację z parametrami AUC/MIC i Cmax/MIC. Badania na zwierzętach potwierdziły, że te zależności korelują z efektywnością terapeutyczną. U dorosłych pacjentów odpowiednikami są dawki 4 mg/kg mc. i 6 mg/kg mc. podawane raz na dobę.³

Mechanizmy oporności na daptomycynę

W trakcie stosowania daptomycyny odnotowano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości na lek. Problem ten szczególnie ujawnia się podczas leczenia pacjentów z zakażeniami opornymi na terapię oraz w przypadkach długotrwałego stosowania antybiotyku. Opisywano przypadki niepowodzeń terapeutycznych u pacjentów zakażonych Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis lub Enterococcus faecium, w tym u osób z bakteriemią. Niepowodzenia te wiązały się z selekcją drobnoustrojów o zmniejszonej wrażliwości lub prawdziwej oporności na daptomycynę. Dokładny mechanizm rozwoju oporności na daptomycynę nie został jeszcze w pełni poznany.⁴

Stężenia graniczne (breakpoints)

Według Europejskiego Komitetu Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST), minimalne stężenie hamujące (MIC) dla gronkowców i paciorkowców (z wyłączeniem S. pneumoniae) zostało ustalone na poziomie ≤ 1 mg/L dla szczepów wrażliwych oraz > 1 mg/L dla szczepów opornych. ^{1 mg/L.”>5}

Profil wrażliwości drobnoustrojów

Rozpowszechnienie oporności na daptomycynę może być różne w zależności od regionu geograficznego oraz czasu. Przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych zaleca się korzystanie z lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W sytuacjach, gdy lokalne dane wskazują na wątpliwą skuteczność leku w określonych typach zakażeń, warto skonsultować się ze specjalistami.⁶

Gatunki ogólnie wrażliwe na daptomycynę

• Staphylococcus aureus* – wrażliwość potwierdzona w badaniach klinicznych
• Staphylococcus haemolyticus
• Gronkowce koagulazoujemne
• Streptococcus agalactiae* – wrażliwość potwierdzona w badaniach klinicznych
• Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis* – wrażliwość potwierdzona w badaniach klinicznych
• Streptococcus pyogenes* – wrażliwość potwierdzona w badaniach klinicznych
• Paciorkowce Grupa G
• Clostridium perfringens
• Peptostreptococcus spp.

* gatunki, których wrażliwość na daptomycynę została dostatecznie potwierdzona w badaniach klinicznych⁷

Skuteczność kliniczna u pacjentów dorosłych

Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (cSSTI)

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich u dorosłych, 36% pacjentów leczonych daptomycyną spełniało kryteria zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS). Najczęściej leczonymi zakażeniami były zakażenia ran (38% pacjentów), a u 21% pacjentów występowały ropnie znaczących rozmiarów. Te ograniczenia dotyczące charakterystyki populacji badanej należy uwzględnić przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu daptomycyny.⁸

Bakteriemia wywołana przez Staphylococcus aureus (SAB)

W randomizowanym badaniu otwartym obejmującym 235 dorosłych pacjentów z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus (co najmniej jeden pozytywny wynik posiewu krwi przed otrzymaniem pierwszej dawki), 19 spośród 120 pacjentów leczonych daptomycyną spełniło kryteria rozpoznania prawostronnego infekcyjnego zapalenia wsierdzia (RIE). W tej grupie 11 pacjentów było zakażonych szczepami S. aureus wrażliwymi na metycylinę (MSSA), a 8 pacjentów szczepami opornymi na metycylinę (MRSA).⁹

Niepowodzenie leczenia spowodowane utrzymującym się lub nawracającym zakażeniem Staphylococcus aureus odnotowano u 19/120 (15,8%) pacjentów leczonych daptomycyną, 9/53 (16,7%) pacjentów leczonych wankomycyną oraz u 2/62 (3,2%) pacjentów leczonych półsyntetyczną penicyliną przeciwgronkowcową. Wśród pacjentów z niepowodzeniem leczenia, u sześciu leczonych daptomycyną i jednego leczonego wankomycyną zaobserwowano wzrost wartości MIC daptomycyny w trakcie lub po leczeniu. U większości pacjentów, u których leczenie nie powiodło się z powodu utrzymującego się lub nawracającego zakażenia S. aureus, występowały zakażenia głębokie, a konieczna interwencja chirurgiczna nie została przeprowadzona.¹⁰

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (cSSTI) u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność daptomycyny oceniano u pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 do 17 lat z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich wywołanymi przez Gram-dodatnie drobnoustroje chorobotwórcze (badanie DAP-PEDS-07-03). Pacjenci byli stopniowo włączani do ściśle zdefiniowanych grup wiekowych i otrzymywali następujące dawki daptomycyny podawane raz na dobę przez okres do 14 dni:¹¹

• Grupa wiekowa 1 (n=113): od 12 do 17 lat – daptomycyna 5 mg/kg mc. lub standardowe leczenie (SOC)
• Grupa wiekowa 2 (n=113): od 7 do 11 lat – daptomycyna 7 mg/kg mc. lub standardowe leczenie
• Grupa wiekowa 3 (n=125): od 2 do 6 lat – daptomycyna 9 mg/kg mc. lub standardowe leczenie
• Grupa wiekowa 4 (n=45): od 1 do < 2 lat – daptomycyna 10 mg/kg mc. lub standardowe leczenie

Głównym celem badania była ocena bezpieczeństwa leczenia, natomiast cele drugorzędowe obejmowały ocenę skuteczności zależnych od wieku dawek daptomycyny w porównaniu z leczeniem standardowym. Głównym punktem końcowym skuteczności klinicznej był wynik próby wyleczenia (TOC) określony przez zaślepionego dyrektora medycznego.¹²

Badaniem objęto łącznie 389 pacjentów, z których 256 otrzymywało daptomycynę, a 133 standardowe leczenie. We wszystkich grupach wiekowych wskaźniki powodzenia klinicznego były porównywalne między grupą otrzymującą daptomycynę a grupą standardowego leczenia, co potwierdza wyniki głównej analizy skuteczności w populacji ITT.¹³

Ogólny wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej był również podobny w grupach otrzymujących daptomycynę i standardowe leczenie w przypadku zakażeń wywołanych przez MRSA, MSSA i Streptococcus pyogenes. W obu grupach leczenia wskaźniki odpowiedzi dla tych częstych patogenów przekraczały 94%. ^{94% w obu grupach leczenia z zakażeniami tymi częstymi drobnoustrojami chorobotwórczymi.”>14}

Bakteriemia wywołana przez Staphylococcus aureus (SAB) u dzieci i młodzieży

W badaniu DAP-PEDBAC-11-02 oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność daptomycyny u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 2:1 i otrzymywali daptomycynę lub standardowe leczenie przez okres do 42 dni. Stosowano następujące dawki daptomycyny podawane raz na dobę:¹⁵

• Grupa wiekowa 1 (n=21): od 12 do 17 lat – daptomycyna 7 mg/kg mc. lub standardowe leczenie (SOC)
• Grupa wiekowa 2 (n=28): od 7 do 11 lat – daptomycyna 9 mg/kg mc. lub standardowe leczenie
• Grupa wiekowa 3 (n=32): od 1 do 6 lat – daptomycyna 12 mg/kg mc. lub standardowe leczenie

Głównym celem badania była ocena bezpieczeństwa daptomycyny podawanej dożylnie w porównaniu ze standardowym leczeniem antybiotykami. Cele drugorzędowe obejmowały odpowiedź kliniczną określaną przez zaślepioną osobę oceniającą (powodzenie [wyleczenie, poprawa], niepowodzenie lub ocena niemożliwa) oraz odpowiedź mikrobiologiczną.¹⁶

Badaniem objęto łącznie 81 pacjentów, z których 55 otrzymywało daptomycynę, a 26 standardowe leczenie. Do badania nie włączono pacjentów w wieku od 1 do < 2 lat. We wszystkich grupach wiekowych wskaźniki powodzenia klinicznego były porównywalne między grupą daptomycyny a grupą standardowego leczenia.<sup data-drug="Daptomycin Accord Healthcare" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu leczeniem objęto łącznie 81 pacjentów, z których 55 pacjentów otrzymywało daptomycynę, a 26 pacjentów otrzymywało standardowe leczenie. Do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do 17

Odpowiedź mikrobiologiczna oceniana podczas próby wyleczenia (TOC) wykazała podobną skuteczność zarówno w grupie otrzymującej daptomycynę, jak i w grupie standardowego leczenia w przypadku zakażeń wywołanych przez MRSA oraz MSSA.¹⁸