Właściwości farmakokinetyczne dapagliflozyny

Dapagliflozyna, substancja czynna leku Daforbis, charakteryzuje się kompleksowym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne. Poniższe informacje szczegółowo opisują procesy, jakim podlega lek w organizmie pacjenta, od momentu przyjęcia do eliminacji.¹

Wchłanianie dapagliflozyny

Dapagliflozyna charakteryzuje się szybkim i efektywnym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) jest osiągane zazwyczaj w ciągu 2 godzin od przyjęcia na czczo. W stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawki 10 mg raz na dobę, geometryczne średnie wartości C_max i AUC_τ wynoszą odpowiednio 158 ng/ml oraz 628 ng·h/ml. Całkowita biodostępność po doustnym podaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg sięga 78%.²

Istotnym aspektem wchłaniania jest wpływ posiłków na farmakokinetykę leku. Podanie dapagliflozyny wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje:

• Zmniejszenie C_max o 50%³
• Wydłużenie T_max o około 1 godzinę⁴

Co istotne, spożycie posiłku nie wpływa na całkowitą ekspozycję na lek (AUC) w porównaniu z podaniem na czczo. Te zmiany nie są uznawane za klinicznie istotne, dlatego dapagliflozyna może być przyjmowana zarówno podczas posiłków, jak i między nimi.⁵

Dystrybucja dapagliflozyny

Dapagliflozyna wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, osiągający około 91%. Co istotne, wiązanie z białkami nie ulega zaburzeniu w przypadku współistniejących schorzeń, takich jak niewydolność nerek czy wątroby. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów, co świadczy o dobrej penetracji leku do tkanek.⁶

Metabolizm dapagliflozyny

Dapagliflozyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Głównym szlakiem metabolicznym jest przekształcenie do dapagliflozyny 3-O-glukuronidu, który jest metabolitem nieaktywnym i nie uczestniczy w procesie obniżania stężenia glukozy we krwi.⁷

Proces glukuronidacji zachodzi przy udziale enzymu UGT1A9, który występuje zarówno w wątrobie, jak i nerkach. Metabolizm za pośrednictwem enzymów z rodziny cytochromu P450 (CYP) odgrywa mniejszą rolę w eliminacji dapagliflozyny u ludzi.⁸

Eliminacja dapagliflozyny

Dapagliflozyna charakteryzuje się średnim końcowym okresem półtrwania (t_1/2) wynoszącym 12,9 godziny po jednorazowym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy po podaniu dożylnym wynosi 207 ml/min.⁹

Eliminacja dapagliflozyny i jej metabolitów odbywa się głównie przez nerki, z niewielkim udziałem (mniej niż 2%) niezmienionej formy dapagliflozyny. W badaniach z użyciem znakowanej radioaktywnie dapagliflozyny wykazano, że po podaniu dawki 50 mg odzyskano łącznie 96% substancji, z czego:¹⁰

• 75% w moczu¹¹
• 21% w kale, z czego około 15% dawki w postaci niezmienionej¹²

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja na dapagliflozynę zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki w szerokim zakresie od 0,1 do 500 mg. Profil farmakokinetyczny pozostaje stabilny nawet po wielokrotnym podawaniu dobowych dawek przez okres do 24 tygodni, co świadczy o przewidywalnej farmakokinetyce leku.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami czynności nerek ekspozycja układowa na dapagliflozynę w stanie stacjonarnym (po dawce 20 mg raz na dobę przez 7 dni) była znacząco większa w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek:¹⁴

Wydalanie glukozy z moczem jest silnie zależne od czynności nerek, jak pokazano w powyższej tabeli.¹⁵

Należy podkreślić, że wpływ hemodializy na ekspozycję dapagliflozyny nie został dotychczas określony. Analizy z wykorzystaniem modelu farmakokinetyki populacyjnej potwierdzają wcześniejsze obserwacje, wskazując na zwiększone AUC u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w porównaniu z osobami o prawidłowej czynności nerek. Co istotne, nie stwierdzono znaczących różnic w ekspozycji między pacjentami z przewlekłą chorobą nerek z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Stopień uszkodzenia wątroby ma znaczący wpływ na farmakokinetykę dapagliflozyny:¹⁷

• U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami (klasa A i B w skali Child-Pugh):
  • C_max – wzrost o 12%
  • AUC – wzrost o 36%

  Zmiany te nie są uznawane za klinicznie istotne.¹⁸

• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh):
  • C_max – wzrost o 40%
  • AUC – wzrost o 67%

  W tym przypadku zmiany są znaczące klinicznie i należy je uwzględnić przy dawkowaniu.¹⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Sam wiek (do 70 lat) nie powoduje klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji na dapagliflozynę. Należy jednak uwzględnić, że u osób starszych często występuje pogorszenie czynności nerek, co może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na lek. Brak jest wystarczających danych dotyczących ekspozycji u pacjentów powyżej 70. roku życia.²⁰

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne (glukozuria) przeprowadzone u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 wykazały, że profil leku jest podobny do obserwowanego u osób dorosłych z tą samą jednostką chorobową.²¹

Różnice związane z płcią

Zaobserwowano, że średnia wartość AUC_ss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn, co należy brać pod uwagę przy indywidualizacji terapii.²²

Różnice etniczne

Badania porównawcze nie wykazały klinicznie istotnych różnic w ekspozycji układowej na dapagliflozynę między przedstawicielami rasy białej, czarnej i azjatyckiej, co wskazuje na możliwość stosowania jednolitych schematów dawkowania niezależnie od pochodzenia etnicznego pacjenta.²³

Wpływ masy ciała

Ekspozycja na dapagliflozynę wykazuje odwrotną zależność od masy ciała pacjenta. Oznacza to, że:²⁴

• Pacjenci o mniejszej masie ciała mają zwiększoną ekspozycję na lek
• Pacjenci o większej masie ciała mają zmniejszoną ekspozycję na lek

Mimo tych różnic, nie są one uznawane za klinicznie istotne i nie wymagają modyfikacji dawkowania wyłącznie na podstawie masy ciała.²⁵