Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące dapagliflozyny, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych, toksykologicznych i innych, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę wyników badań przedklinicznych, które umożliwiają ocenę profilu bezpieczeństwa dapagliflozyny przed jej zastosowaniem w praktyce klinicznej.¹

Badania potencjału rakotwórczego

Przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności, które nie wykazały związku między podawaniem dapagliflozyny a powstawaniem guzów nowotworowych u myszy i szczurów przy zastosowanych w tych badaniach dawkach.²

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Szczegółowe badania przedkliniczne wykazały potencjalne oddziaływanie dapagliflozyny na rozwój nerek w przypadku ekspozycji w określonych okresach rozwojowych. Zaobserwowano dwa główne scenariusze ekspozycji: bezpośrednie podanie leku młodocianym osobnikom po odstawieniu od matki oraz pośrednią ekspozycję w okresie ciąży i karmienia.³

Toksyczność u młodych osobników

W badaniu toksyczności u młodych szczurów, którym podawano dapagliflozynę bezpośrednio od 21 do 90 doby po urodzeniu, zaobserwowano rozszerzanie miedniczek i kanalików nerkowych przy wszystkich badanych dawkach. Nawet przy najmniejszej zastosowanej dawce ekspozycja u młodocianych osobników była 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi. Obserwowane zmiany w nerkach wiązały się z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek oraz makroskopowym rozrostem narządu.⁴ Co istotne, obserwowane zmiany w strukturze nerek nie uległy całkowitemu odwróceniu w ciągu około jednego miesiąca okresu zdrowienia po zaprzestaniu podawania leku.⁵

Badania rozwoju przed- i poporodowego

Przeprowadzono również oddzielne badanie dotyczące rozwoju przed- i poporodowego, w którym samice szczurów otrzymywały dapagliflozynę od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie. W konsekwencji młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku zarówno w łonie matki, jak i podczas karmienia. Wykonano dodatkowe analizy w celu oceny ekspozycji dapagliflozyny w mleku matki i u młodych.⁶

U dorosłego potomstwa matek, którym podawano dapagliflozynę, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych, ale wyłącznie przy najwyższych badanych dawkach. Poziom ekspozycji na dapagliflozynę w tych przypadkach wynosił u matki 1415-krotność, a u młodocianych osobników 137-krotność wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁷

Dodatkowe efekty rozwojowe obejmowały zależną od dawki redukcję masy ciała młodocianych osobników, którą obserwowano tylko przy dawkach ≥ 15 mg/kg/dobę, co odpowiada ekspozycji u młodocianych ≥ 29-krotnie wyższej niż wartości występujące u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁸

Toksyczność u samic matczynych była widoczna wyłącznie przy najwyższych badanych dawkach i przejawiała się przemijającym zmniejszeniem masy ciała oraz zmniejszonym spożyciem pokarmu.⁹

Najniższa badana dawka, przy której nie obserwowano działań niepożądanych dotyczących rozwoju (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level), wiązała się z ekspozycją matczyną około 19-krotnie wyższą niż u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.¹⁰

Badania rozwoju zarodka i płodu

Przeprowadzono dodatkowe badania dotyczące rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików, podając dapagliflozynę w okresach odpowiadających głównym etapom organogenezy u tych gatunków.¹¹

W badaniach na królikach nie zaobserwowano toksyczności matczynej ani rozwojowej przy żadnej z badanych dawek. Przy najwyższej badanej dawce ekspozycja układowa wynosiła 1191-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi.¹²

W badaniach na szczurach dapagliflozyna nie wykazała działania letalnego na zarodek ani teratogennego przy ekspozycji do 1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi.¹³