Działania niepożądane leku Daforbis

Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny został szczegółowo zbadany w licznych badaniach klinicznych obejmujących różne populacje pacjentów, w tym z cukrzycą typu 2, niewydolnością serca oraz przewlekłą chorobą nerek. Informacje na temat bezpieczeństwa pochodzą zarówno z badań kontrolowanych placebo, jak i z doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu.¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych dotyczących cukrzycy typu 2 przeanalizowano dane od ponad 15 000 pacjentów leczonych dapagliflozyną. Pierwszą ocenę bezpieczeństwa przeprowadzono w sumarycznej analizie 13 krótkotrwałych badań (do 24 tygodni) obejmujących 2360 pacjentów leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz 2295 otrzymujących placebo.²

W badaniu DECLARE, oceniającym sercowo-naczyniowe skutki leczenia dapagliflozyną u pacjentów z cukrzycą typu 2, 8574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę, a 8569 placebo. Mediana czasu ekspozycji wyniosła 48 miesięcy, co odpowiada łącznej ekspozycji na dapagliflozynę wynoszącej 30 623 pacjento-lat.³

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych.⁴

Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny oceniano również w populacjach z niewydolnością serca (badania DAPA-HF i DELIVER) oraz przewlekłą chorobą nerek (badanie DAPA-CKD). W tych badaniach ogólny profil bezpieczeństwa był spójny z wcześniej rozpoznanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny.⁵

Szczegółowy opis działań niepożądanych

Działania niepożądane dapagliflozyny zostały sklasyfikowane według częstości występowania i systematyki układowej (SOC). Zgodnie z przyjętymi definicjami, częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).<sup data-drug="Daforbis" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (6

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

* bardzo często w badaniach klinicznych
** obejmuje terminy preferowane<sup data-drug="Daforbis" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową (SOC). Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (7

Zakażenia narządów płciowych

W zbiorczych danych z 13 badań zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg w porównaniu do 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na standardowe leczenie. Rzadko dochodziło do przerwania terapii dapagliflozyną z powodu tych zakażeń.⁸

Zakażenia zgłaszano częściej u kobiet (8,4%) niż u mężczyzn (1,2%), a osoby z podobnymi zakażeniami w wywiadzie częściej doświadczały nawrotów.⁹

W badaniu DECLARE liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi zakażeń narządów płciowych była niewielka: po 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.¹⁰

W badaniach DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD również odnotowano niewielką liczbę ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z zakażeniami narządów płciowych. W badaniu DAPA-HF u 7 pacjentów (0,3%) w grupie leczonej dapagliflozyną wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażeń narządów płciowych, podczas gdy w grupie placebo nie było takich przypadków.¹¹

W związku z zakażeniami narządów płciowych obserwowano również przypadki stulejki lub stulejki nabytej, przy czym niektóre przypadki wymagały obrzezania.¹²

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę. W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy odnotowano łącznie 6 przypadków zgorzeli Fourniera, w tym 1 w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo.¹³

Hipoglikemia

Częstość występowania hipoglikemii zależy od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w badaniach. W monoterapii dapagliflozyną, w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w skojarzeniu z sitagliptyną, częstość występowania zdarzeń lekkiej hipoglikemii była podobna (<5%) pomiędzy grupami leczonych pacjentów, włączając grupę placebo.<sup data-drug="Daforbis" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania hipoglikemii zależy od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w badaniach klinicznych z cukrzycą. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sytagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania zdarzeń lekkiej hipoglikemii była podobna (14

Wyższą częstość hipoglikemii obserwowano, gdy dapagliflozynę dodawano do leczenia pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną:

• W badaniach z glimepirydem, w 24. i 48. tygodniu, lekką hipoglikemię obserwowano częściej w grupie dapagliflozyny w dawce 10 mg (6,0% i 7,9%) niż w grupie placebo (2,1% i 2,1%).¹⁵
• W badaniach z insuliną, w 24. i 104. tygodniu, zdarzenia ciężkiej hipoglikemii wystąpiły u 0,5% i 1,0% pacjentów leczonych dapagliflozyną 10 mg i insuliną, w porównaniu do 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. Zdarzenia lekkiej hipoglikemii obserwowano u 40,3% i 53,1% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę 10 mg i insulinę oraz u 34,0% i 41,6% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę.¹⁶
• W badaniu, w którym dapagliflozynę dodawano do metforminy i pochodnej sulfonylomocznika, przez 24 tygodnie nie odnotowano ciężkiej hipoglikemii, natomiast lekką hipoglikemię stwierdzono u 12,8% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę 10 mg w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika oraz u 3,7% pacjentów otrzymujących placebo z metforminą i pochodną sulfonylomocznika.¹⁷

W badaniach DECLARE, DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii pod wpływem leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii były obserwowane głównie u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹⁸

Niedobór płynów

W zbiorczych danych z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u <0,2% pacjentów i były równomiernie rozłożone w obu grupach.<sup data-drug="Daforbis" data-section="Działania niepożądane" title="W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym, odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% osobników stosujących 10 mg dapagliflozyny i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u 19

W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była podobna w obu grupach terapeutycznych: 213 (2,5%) w grupie dapagliflozyny i 207 (2,4%) w grupie placebo. Ciężkie zdarzenia niepożądane zgłaszano u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio w grupie dapagliflozyny i placebo.²⁰

U pacjentów z wyjściową wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m² odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów w grupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo.<sup data-drug="Daforbis" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów z wyjściową wartością eGFR 21

W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 170 (7,2%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 153 (6,5%) w grupie placebo. Mniej pacjentów z ciężkimi objawami sugerującymi niedobór płynów było w grupie dapagliflozyny (23 [1,0%]) w porównaniu z grupą placebo (38 [1,6%]). Wyniki były podobne niezależnie od obecności cukrzycy i wyjściowej wartości eGFR.²²

Cukrzycowa kwasica ketonowa

W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy, zdarzenia cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA) zgłaszano u 27 pacjentów leczonych dapagliflozyną 10 mg oraz u 12 pacjentów otrzymujących placebo. Występowanie zdarzeń było równomiernie rozłożone w całym okresie badania. Spośród 27 pacjentów z DKA w grupie dapagliflozyny, 22 jednocześnie otrzymywało insulinę w momencie wystąpienia zdarzenia.²³

Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD odnotowano pojedyncze przypadki DKA, wyłącznie u pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁴

Zakażenia układu moczowego

W zbiorczych danych z 13 badań, zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%). Większość zgłaszanych zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci zareagowali na standardowe leczenie. Zakażenia układu moczowego rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny.²⁵

Zakażenia częściej zgłaszano wśród kobiet, a osoby z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej doświadczały nawrotów.²⁶

W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego zgłaszano rzadziej po zastosowaniu dapagliflozyny 10 mg w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%) zdarzeń w porównaniu ze 109 (1,3%) zdarzeniami.²⁷

W badaniach DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami zakażeń układu moczowego była zbliżona w grupach dapagliflozyny i placebo.²⁸

Wzrost wartości kreatyniny

Działania niepożądane związane ze wzrostem kreatyniny (obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego) zgłaszano u 3,2% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę 10 mg i u 1,8% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub łagodną niewydolnością nerek (eGFR ≥60 ml/min/1,73 m²), te działania niepożądane obserwowano u 1,3% pacjentów leczonych dapagliflozyną 10 mg i u 0,8% pacjentów otrzymujących placebo.²⁹

Działania niepożądane były częstsze u pacjentów z wyjściowym eGFR ≥30 i <60 ml/min/1,73 m² (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dla placebo).<sup data-drug="Daforbis" data-section="Działania niepożądane" title="Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥ 30 i 30

Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami, wykazała, że u większości doszło do zmiany stężenia kreatyniny w surowicy ≤44 mikromole/l (≤0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. Wzrost kreatyniny był przeważnie przemijający podczas kontynuacji terapii lub odwracalny po zaprzestaniu leczenia.³¹

W badaniu DECLARE, obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupach terapeutycznych. Po roku średnia wartość eGFR była nieco mniejsza, a po 4 latach średnia wartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo.³²

W badaniach DAPA-HF i DELIVER wartość eGFR zmniejszała się z czasem zarówno w grupie dapagliflozyny, jak i placebo, jednak początkowo spadek był większy w grupie dapagliflozyny. Po dłuższym okresie leczenia (20-24 miesięcy) zmiana eGFR względem wartości wyjściowych była podobna w obu grupach terapeutycznych.³³

Bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny obserwowany w badaniu klinicznym u dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2 był podobny do profilu obserwowanego w badaniach z udziałem dorosłych.³⁴

Przedawkowanie

Dapagliflozyna nie wykazuje toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do 500 mg (50-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tych osób stwierdzano obecność glukozy w moczu przez okres zależny od dawki (przez co najmniej 5 dni przy dawce 500 mg), ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji, zaburzeń elektrolitowych ani klinicznie istotnego wpływu na odstęp QT.³⁵

Częstość występowania hipoglikemii była podobna jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych z dawkami do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki) podawanymi raz na dobę przez 2 tygodnie u zdrowych ochotników i osób z cukrzycą typu 2, częstość hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie zależała od dawki.³⁶

Częstość działań niepożądanych, w tym odwodnienia i hipotensji, była podobna jak w grupie placebo, a nie obserwowano klinicznie istotnych, zależnych od dawki zmian w parametrach laboratoryjnych, w tym stężenia elektrolitów i biomarkerów czynności nerek.³⁷

W przypadku przedawkowania należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. Nie przeprowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny za pomocą hemodializy.³⁸

Podsumowanie bezpieczeństwa stosowania leku Daforbis

Dapagliflozyna charakteryzuje się dobrze poznany profilem bezpieczeństwa, określonym w licznych badaniach klinicznych oraz doświadczeniach po wprowadzeniu do obrotu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zakażenia narządów płciowych, występujące szczególnie często u kobiet oraz u osób z podobnymi zakażeniami w wywiadzie.

Hipoglikemia stanowi istotne ryzyko przede wszystkim w przypadku jednoczesnego stosowania z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną. Ryzyko zakażeń układu moczowego jest nieznacznie zwiększone w porównaniu z placebo, podobnie jak ryzyko umiarkowanego niedoboru płynów.

Cukrzycowa kwasica ketonowa występuje rzadko, głównie u pacjentów leczonych insuliną, natomiast martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) stanowi bardzo rzadkie, ale poważne powikłanie.

Obserwowane zmiany parametrów nerkowych są zwykle przemijające i odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Profil bezpieczeństwa w populacjach pediatrycznych jest zbliżony do obserwowanego u dorosłych.

W przypadku przedawkowania dapagliflozyna wykazuje niską toksyczność, a postępowanie powinno koncentrować się na leczeniu podtrzymującym zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta.