Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan wchodzi w interakcje z wieloma substancjami, głównie za pośrednictwem białek transportowych oraz innymi lekami przeciwzakrzepowymi i hamującymi agregację płytek. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania leku i uniknięcia potencjalnych powikłań krwotocznych.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-glikoproteiny (P-gp). Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp prowadzi do zwiększenia stężenia dabigatranu w osoczu, co może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku łącznego stosowania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp konieczny jest ścisły nadzór kliniczny (monitorowanie objawów krwawienia lub niedokrwistości), a w niektórych przypadkach może być wymagana modyfikacja dawki.²

Inhibitory P-glikoproteiny

Inhibitory P-gp można podzielić na kilka kategorii w zależności od nasilenia interakcji i zaleceń dotyczących ich jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem:

Leki, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane

Silne inhibitory P-gp znacząco zwiększające ekspozycję na dabigatran:

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg oraz 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę.³
• Dronedaron – przy jednoczesnym podawaniu zwiększa całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu około 2,4-krotnie i 2,3-krotnie po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg dwa razy na dobę oraz około 2,1-krotnie i 1,9-krotnie po podaniu pojedynczej dawki 400 mg.⁴
• Itrakonazol, cyklosporyna – na podstawie badań in vitro można oczekiwać podobnego działania jak w przypadku ketokonazolu.⁵
• Glekaprewir/pibrentaswir – skojarzenie tych leków o ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.⁶

Leki, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Inhibitory P-gp o umiarkowanym wpływie na ekspozycję na dabigatran:

• Takrolimus – w badaniach in vitro wykazuje podobne działanie hamujące P-gp jak itrakonazol i cyklosporyna, jednak jego działanie hamujące P-gp jest słabsze niż w przypadku silnych inhibitorów.⁷
• Werapamil – wpływ zależy od czasu podania i postaci leku. Największy wzrost ekspozycji na dabigatran (Cmax około 2,8-krotnie, AUC około 2,5-krotnie) zaobserwowano po podaniu pierwszej dawki werapamilu o natychmiastowym uwalnianiu godzinę przed dabigatranem. Efekt ten zmniejszał się przy stosowaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu lub po wielokrotnym podaniu, a nie był istotny, gdy werapamil podawano 2 godziny po dabigatranie.⁸
• Amiodaron – zwiększa wartości AUC i Cmax dabigatranu około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, interakcja może utrzymywać się przez kilka tygodni po jego odstawieniu.⁹
• Chinidyna – zwiększa wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu średnio 1,53-krotnie i 1,56-krotnie podczas jednoczesnego stosowania.¹⁰
• Klarytromycyna – powoduje wzrost AUC około 1,19-krotnie i Cmax około 1,15-krotnie.¹¹
• Tikagrelor – po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 180 mg zwiększa wartości AUC i Cmax dabigatranu 1,73-krotnie i 1,95-krotnie. Przy dawce podtrzymującej 90 mg dwa razy na dobę obserwuje się wzrost ekspozycji na dabigatran 1,56-krotny (Cmax) i 1,46-krotny (AUC).¹²
• Pozakonazol – w pewnym stopniu hamuje P-gp, ale nie był oceniany w badaniach klinicznych z dabigatranem.¹³
• Inhibitory proteazy (np. rytonawir) wpływają na P-gp i ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanem nie jest zalecane.¹⁴

Induktory P-glikoproteiny

Leki indukujące P-gp mogą zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, co potencjalnie prowadzi do zmniejszenia skuteczności przeciwzakrzepowej:

• Ryfampicyna – wstępne leczenie dawką 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejsza całkowite stężenie dabigatranu i ekspozycję o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny zmniejsza się po zaprzestaniu leczenia ryfampicyną.¹⁵
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina – oczekuje się, że ich jednoczesne stosowanie zmniejszy stężenie dabigatranu.¹⁶

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i hamującymi agregację płytek

Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi lub hamującymi agregację płytek zwiększa ryzyko krwawienia. Szczególną ostrożność należy zachować przy kombinacjach następujących leków:

• Heparyna niefrakcjonowana (UFH), heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, dezyrudyna)¹⁷
• Leki trombolityczne¹⁸
• Antagoniści witaminy K¹⁹
• Rywaroksaban lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe²⁰
• Leki hamujące agregację płytek (antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran, sulfinpirazon)²¹

W badaniu RE-LY wykazano, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zwiększa częstość występowania dużych krwawień około 2,5-krotnie, zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny. Jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu podwaja częstość występowania dużych krwawień.²²

UFH można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²³

Interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi i lekami przeciwpłytkowymi

• NLPZ – krótkotrwałe stosowanie z dabigatranem eteksylanem nie zwiększa ryzyka krwawienia, ale długotrwałe stosowanie zwiększa to ryzyko o około 50% (podobnie jak w przypadku warfaryny).²⁴
• Klopidogrel – u młodych, zdrowych ochotników płci męskiej jednoczesne podawanie klopidogrelu i dabigatranu eteksylanu nie powodowało dalszego wydłużenia czasu krwawienia włośniczkowego w porównaniu z klopidogrelem w monoterapii. Jednak po dawce nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu wzrosły o około 30-40%.²⁵
• Kwas acetylosalicylowy (ASA) – jednoczesne stosowanie ASA i dabigatranu eteksylanu w dawce 150 mg dwa razy na dobę zwiększa ryzyko jakiegokolwiek krwawienia z 12% do 18% przy dawce ASA 81 mg i do 24% przy dawce ASA 325 mg.²⁶
• Heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH) – nie badano jednoczesnego stosowania LMWH z dabigatranem eteksylanem. Po zmianie z 3-dniowego leczenia enoksaparyną (40 mg raz na dobę) na dabigatran, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieznacznie mniejsza niż po podaniu samego dabigatranu eteksylanu.²⁷

Inne istotne interakcje

• Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) – zwiększają ryzyko krwawienia we wszystkich leczonych grupach w badaniu RE-LY.²⁸
• Leki wpływające na pH żołądka:
  • Pantoprazol – zmniejsza AUC dabigatranu o około 30%, jednak w badaniach klinicznych jednoczesne leczenie inhibitorami pompy protonowej nie wydawało się zmniejszać skuteczności dabigatranu eteksylanu.²⁹
  • Ranitydyna – nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie dabigatranu.³⁰
• Digoksyna – nie zaobserwowano istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu dabigatranu eteksylanu i digoksyny.³¹

Brak interakcji metabolicznych

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i nie wpływają na enzymy ludzkiego cytochromu P450 w badaniach in vitro. Dlatego nie oczekuje się interakcji związanych z tym mechanizmem.³²

Interakcje dabigatranu z alkoholem

Chociaż bezpośrednich badań interakcji dabigatranu eteksylanu z alkoholem nie przeprowadzono, należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu. Alkohol może:

• Zwiększać ryzyko krwawienia poprzez działanie antyagregacyjne na płytki krwi
• Nasilać działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu, szczególnie przy przewlekłym spożywaniu alkoholu
• Powodować uszkodzenie wątroby, co może wpływać na metabolizm leków
• Zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, szczególnie u pacjentów z chorobą wrzodową

Zaleca się ograniczenie spożywania alkoholu podczas przyjmowania dabigatranu eteksylanu, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia lub zaburzeniami funkcji wątroby.

Tabela interakcji

Interakcje u dzieci i młodzieży

Badania dotyczące interakcji z dabigatranem eteksylanem przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Brak jest danych dotyczących specyficznych interakcji lekowych u dzieci i młodzieży, dlatego należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu dabigatranu eteksylanu w tej grupie wiekowej, zwłaszcza w skojarzeniu z inhibitorami lub induktorami P-gp.³³