Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dabigatran Etexilate Viatris

Przedkliniczne badania dabigatranu eteksylanu, substancji czynnej leku Dabigatran Etexilate Viatris, dostarczają istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa przed zastosowaniem u ludzi. Wyniki badań nieklinicznych, w tym konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka¹.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano efekty wynikające z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu. Oznacza to, że obserwowane działania niepożądane były konsekwencją mechanizmu działania leku, czyli jego właściwości przeciwzakrzepowych².

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania przedkliniczne wykazały wpływ dabigatranu na płodność samic. Zaobserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem. Efekty te występowały po podaniu dawki 70 mg/kg masy ciała, co odpowiada 5-krotności całkowitej ekspozycji osoczowej w porównaniu z ekspozycją obserwowaną u pacjentów³.

U szczurów i królików, którym podawano dawki toksyczne dla matek (5- do 10-krotnie większa ekspozycja osoczowa w porównaniu z ekspozycją u pacjentów), zaobserwowano następujące efekty:

• Zmniejszenie masy ciała płodu⁴
• Zmniejszenie przeżywalności płodu⁵
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodu⁶

Badania pre- i postnatalne

W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano wzrost śmiertelności płodów po podaniu dawek toksycznych dla samic. Dawki te odpowiadały 4-krotnie większej ekspozycji osoczowej niż ekspozycja obserwowana u pacjentów⁷.

Toksyczność u młodych osobników

Badania toksyczności przeprowadzone na młodych szczurach szczepu Han Wistar wykazały, że śmiertelność była związana ze zdarzeniami krwotocznymi. Zdarzenia te obserwowano przy podobnych ekspozycjach, przy których krwawienia występowały również u dorosłych zwierząt⁸. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i u młodych szczurów śmiertelność jest związana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z działaniem sił mechanicznych podczas podawania leku⁹.

Co istotne, dane z badań toksyczności u młodych zwierząt nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani toksyczności specyficznej dla młodych zwierząt¹⁰. Oznacza to, że młode osobniki nie wykazywały innych ani bardziej nasilonych efektów toksycznych niż osobniki dorosłe.

Potencjał guzotwórczy i stabilność w środowisku

Badania toksykologiczne przeprowadzone w całym okresie życia szczurów i myszy nie dostarczyły dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu. Badania te prowadzono przy maksymalnych dawkach do 200 mg/kg masy ciała¹¹.

Dabigatran, czynna cząsteczka dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu), charakteryzuje się stabilnością w środowisku – nie ulega rozpadowi¹².