Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan mezylanu (Dabigatran Etexilate Viatris) to prolek, który po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej konwersji do aktywnej formy – dabigatranu. Konwersja ta zachodzi na drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazy, co stanowi dominującą reakcję metaboliczną leku. Bezwzględna biodostępność dabigatranu po podaniu doustnym wynosi około 6,5%. Po podaniu doustnym u zdrowych ochotników, profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim wzrostem stężenia, przy czym maksymalne stężenie (Cmax) jest osiągane w ciągu 0,5-2,0 godzin po przyjęciu leku.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania dabigatranu eteksylanu różni się w zależności od sytuacji klinicznej. W przypadku pacjentów po zabiegach chirurgicznych zaobserwowano opóźnione wchłanianie leku w porównaniu do zdrowych ochotników. W badaniach oceniających wchłanianie w okresie 1-3 godzin po zabiegu chirurgicznym stwierdzono stosunkowo powolne wchłanianie, a maksymalne stężenie w osoczu było osiągane po 6 godzinach od przyjęcia leku. Zjawisko to wynika z oddziaływania takich czynników jak znieczulenie, porażenie mięśni przewodu pokarmowego oraz efekty samego zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci podawanego doustnie produktu leczniczego. Warto podkreślić, że powolne i opóźnione wchłanianie występuje zwykle tylko w dniu operacji, natomiast w kolejnych dniach wchłanianie dabigatranu następuje już szybko, a maksymalne stężenie osiągane jest w ciągu 2 godzin po podaniu.²

Spożywanie pokarmu wraz z dabigatranem eteksylanem nie wpływa na biodostępność leku, ale opóźnia czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o 2 godziny. Parametry farmakokinetyczne Cmax i AUC są proporcjonalne do dawki, co wskazuje na liniowy charakter właściwości farmakokinetycznych leku.³

Istotnym aspektem jest zachowanie integralności kapsułek z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC). Przyjmowanie peletek bez otoczki kapsułki może prowadzić do zwiększenia biodostępności po podaniu doustnym o 75% po pojedynczej dawce i o 37% w stanie stacjonarnym w porównaniu z preparatem referencyjnym w postaci kapsułek. W związku z tym, podczas stosowania leku w warunkach klinicznych, należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu.⁴

Dystrybucja

Dabigatran charakteryzuje się małym, niezależnym od stężenia wiązaniem z białkami osocza na poziomie 34-35%. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosi 60-70 L, co przekracza objętość całkowitej ilości wody w organizmie. Wskazuje to na umiarkowaną dystrybucję leku w tkankach.⁵

Metabolizm

Metabolizm i wydalanie dabigatranu zostały szczegółowo zbadane po podaniu pojedynczej dożylnej dawki znakowanego radioaktywnie dabigatranu u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym, radioaktywność pochodząca z dabigatranu była eliminowana głównie z moczem (85%), natomiast wydalanie z kałem stanowiło jedynie 6% podanej dawki. Całkowity odzysk radioaktywności wynosił 88-94% podanej dawki w okresie do 168 godzin po podaniu.⁶

Dabigatran ulega sprzężeniu, tworząc farmakologicznie czynne acyloglukuronidy. Zidentyfikowano cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acyloglukuronid, jednak każdy z nich stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity były wykrywalne jedynie przy użyciu bardzo czułych metod analitycznych. Dabigatran jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/minutę, co odpowiada współczynnikowi przesączania kłębuszkowego.⁷

Eliminacja

Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się według krzywej dwuwykładniczej, ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 11 godzin u zdrowych osób w podeszłym wieku. Po wielokrotnym podaniu obserwowano okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący około 12-14 godzin. Okres półtrwania nie zależy od dawki, natomiast ulega wydłużeniu w przypadku zaburzeń czynności nerek, co zostało przedstawione w poniższej tabeli.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Niewydolność nerek istotnie wpływa na farmakokinetykę dabigatranu. W badaniach fazy I wykazano, że ekspozycja (AUC) na dabigatran po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7-krotnie większa u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/minutę) ekspozycja na dabigatran była około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż u osób bez niewydolności nerek.⁹

W prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15-30 mL/minutę) otrzymujących eteksylan dabigatranu w dawce 75 mg dwa razy na dobę, średnia geometryczna minimalnego stężenia mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki wynosiła 155 ng/mL (gCV 76,9%), a średnia geometryczna maksymalnego stężenia mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki wynosiła 202 ng/mL (gCV 70,6%).¹⁰

Przeprowadzono badania oceniające możliwość usunięcia dabigatranu za pomocą hemodializy u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bez migotania przedsionków. Hemodializa trwająca 4 godziny, przeprowadzona z szybkością przepływu dializatu 700 mL/minutę oraz z szybkością przepływu krwi 200 mL/minutę lub 350-390 mL/minutę, spowodowała usunięcie odpowiednio od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość substancji usuniętej w drodze dializy jest proporcjonalna do szybkości przepływu krwi do wartości 300 mL/minutę. Aktywność przeciwzakrzepowa dabigatranu zmniejszała się wraz ze zmniejszeniem stężenia w osoczu, a zabieg nie miał wpływu na stosunek PK/PD.¹¹

W badaniu RE-LY mediana klirensu kreatyniny (CrCL) wynosiła 68,4 mL/minutę, przy czym u 45,8% pacjentów wartość CrCL wynosiła >50-<80 mL/minutę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) stężenie dabigatranu w osoczu przed i po podaniu dawki było średnio odpowiednio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie większe w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek (CrCL ≥80 mL/minutę).^50-12

W badaniu RE-COVER mediana CrCL wynosiła 100,4 mL/minutę. U 21,7% pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL >50-80 mL/minutę. Podobne wartości dla CrCL odnotowano w badaniu RE-COVER II.^{50-80 mL/minutę. Podobne wartości dla CrCL odnotowano w badaniu RE-COVER II.”>13}

W badaniach RE-MEDY i RE-SONATE mediana CrCL wynosiła odpowiednio 99,0 mL/minutę i 99,7 mL/minutę. U 22,9% i 22,5% pacjentów odpowiednio w badaniach RE-MEDY i RE-SONATE wartość CrCL wynosiła >50-<80 mL/minutę, a u 4,1% i 4,8% pacjentów wartość CrCL wynosiła 30-50 mL/minutę.^50-14

Pacjenci w podeszłym wieku

Szczegółowe badania farmakokinetyczne fazy I u osób w podeszłym wieku wykazały istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu do osób młodszych. Zaobserwowano wzrost AUC o 40-60% oraz Cmax o ponad 25% u osób starszych. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran został potwierdzony w badaniu RE-LY, w którym odnotowano o około 31% większe stężenie minimalne u osób w wieku ≥75 lat i o około 22% mniejsze stężenie minimalne u osób <65 lat w porównaniu z osobami w wieku od 65 do 75 lat.<sup data-drug="Dabigatran Etexilate Viatris" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Szczegółowe badania farmakokinetyczne fazy I z udziałem osób w podeszłym wieku wykazały wzrost AUC o 40-60% i Cmax o ponad 25% w porównaniu z osobami młodymi. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran został potwierdzony w badaniu RE-LY, w którym odnotowano o około 31% większe stężenie minimalne u osób w wieku ≥75 lat i o około 22% mniejsze stężenie minimalne u osób 15

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach farmakokinetycznych nie zaobserwowano zmian w ekspozycji na dabigatran u 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) w porównaniu z 12 osobami z grupy kontrolnej, co wskazuje na brak istotnego wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dabigatranu.¹⁶

Masa ciała

Masa ciała pacjenta wpływa na parametry farmakokinetyczne dabigatranu. Stężenia minimalne dabigatranu były o około 20% mniejsze u dorosłych pacjentów o masie ciała >100 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała 50-100 kg. Większość uczestników badań (80,8%) należała do kategorii ≥50 kg i <100 kg, przy czym nie wykryto wyraźnych różnic w tej grupie. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg.^{100 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała wynoszącej 50-100 kg. Większość (80,8%) uczestników należała do kategorii ≥50 kg i <100 kg, przy czym nie wykryto wyraźnej różnicy. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała 17}

Płeć

W populacji pacjentów z migotaniem przedsionków, u kobiet odnotowano średnio o 30% większe stężenie minimalne i po podaniu dawki w porównaniu do mężczyzn. Mimo tej różnicy, modyfikacja dawki ze względu na płeć nie jest konieczna.¹⁸

Pochodzenie etniczne

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic między pacjentami różnych grup etnicznych (rasa kaukaska, Afroamerykanie, Latynosi, Japończycy czy Chińczycy) pod względem farmakokinetyki i farmakodynamiki dabigatranu.¹⁹

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie z algorytmem dawkowania określonym w protokole badania skutkowało ekspozycją w zakresie obserwowanym u osób dorosłych z zakrzepicą żył głębokich/zatorowością płucną (ZŻG/ZP). W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108, obserwowane średnie geometryczne minimalnej ekspozycji wynosiły:

• 53,9 ng/mL u dzieci i młodzieży z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) w wieku od 0 do <2 lat
• 63,0 ng/mL u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 2 do <12 lat
• 99,1 ng/mL u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 12 do <18 lat

<sup data-drug="Dabigatran Etexilate Viatris" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie z algorytmem dawkowania określonym w protokole skutkowało ekspozycją w zakresie obserwowanym u osób dorosłych z ZŻG/ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108, obserwowana średnia geometryczna minimalnej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL – odpowiednio – u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat i od 12 do 20

Interakcje farmakokinetyczne

Zarówno badania in vitro, jak i badania in vivo nie wykazały istotnych interakcji farmakokinetycznych dabigatranu z innymi lekami. W badaniach in vitro nie zaobserwowano hamowania lub indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Wyniki te zostały potwierdzone w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji między dabigatranem a następującymi substancjami czynnymi:

• atorwastatyną (substrat CYP3A4)
• digoksyną (substrat białka transportowego P-glikoproteiny)
• diklofenakiem (substrat CYP2C9)

²¹