Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan wchodzi w liczne interakcje z innymi substancjami leczniczymi, co wymaga szczególnej uwagi podczas prowadzenia terapii. Mechanizmy interakcji obejmują głównie wpływ na białka transportowe, co może prowadzić do zmiany farmakokinetyki i farmakodynamiki leku, skutkując zmianami w jego skuteczności lub profilu bezpieczeństwa.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-glikoproteiny (P-gp). Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp powoduje zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu. W przypadku konieczności równoczesnego stosowania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp wymagany jest ścisły nadzór kliniczny, ze szczególnym uwzględnieniem monitorowania pacjenta pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości. W niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu.²

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie

Istnieje grupa leków, których jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanem jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu. Do tej grupy należą:³

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg oraz 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po wielokrotnym doustnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę.⁴
• Dronedaron – powoduje wzrost całkowitych wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu około 2,4-krotnie i 2,3-krotnie po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg dwa razy na dobę oraz około 2,1-krotnie i 1,9-krotnie po podaniu pojedynczej dawki 400 mg.⁵
• Itrakonazol i cyklosporyna – na podstawie wyników badań in vitro można oczekiwać podobnego działania jak w przypadku ketokonazolu.⁶
• Glekaprewir/pibrentaswir – skojarzenie o ustalonej dawce zawierające inhibitory P-gp, zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.⁷

Leki wymagające ostrożności podczas jednoczesnego stosowania

Istnieje grupa leków, których jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanem wymaga zachowania szczególnej ostrożności:

Takrolimus – w badaniach in vitro stwierdzono, że takrolimus wykazuje podobne działanie hamujące na P-gp jak itrakonazol i cyklosporyna. Ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) sugerują, że działanie hamujące P-gp takrolimusu jest słabsze niż obserwowane w przypadku silnych inhibitorów P-gp.⁸

Werapamil – wpływ na stężenie dabigatranu zależy od czasu podania i postaci farmaceutycznej werapamilu. Największy wzrost ekspozycji na dabigatran zaobserwowano po podaniu pierwszej dawki werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu na godzinę przed przyjęciem dabigatranu eteksylanu (wzrost Cmax około 2,8-krotnie i AUC około 2,5-krotnie). Efekt zmniejszał się stopniowo przy zastosowaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu lub po wielokrotnym podaniu werapamilu. Nie zaobserwowano istotnej interakcji, gdy werapamil podano 2 godziny po dabigatranie eteksylanie.⁹

Amiodaron – jednoczesne podanie z pojedynczą doustną dawką 600 mg amiodaronu powoduje wzrost wartości AUC i Cmax dabigatranu około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, interakcja może występować przez kilka tygodni po jego odstawieniu.¹⁰

Chinidyna – podawana w dawce 200 mg co 2 godziny (całkowita dawka 1000 mg) przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu eteksylanu powoduje zwiększenie wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu średnio 1,53-krotnie i 1,56-krotnie.¹¹

Klarytromycyna – podczas jednoczesnego podawania z dabigatranem eteksylanem u zdrowych ochotników zaobserwowano wzrost AUC około 1,19-krotny i Cmax około 1,15-krotny.¹²

Tikagrelor – po jednoczesnym podaniu dabigatranu eteksylanu w dawce 75 mg z dawką nasycającą 180 mg tikagreloru, wartości AUC i Cmax dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73-krotnie i 1,95-krotnie. Po wielokrotnym podaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę obserwuje się 1,56-krotny i 1,46-krotny wzrost ekspozycji na dabigatran.¹³

Pozakonazol – w pewnym stopniu hamuje aktywność P-gp, chociaż nie był oceniany w badaniach klinicznych. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu z dabigatranem eteksylanem.¹⁴

Induktory P-glikoproteiny

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów P-gp (np. ryfampicyna, ziele dziurawca – Hypericum perforatum, karbamazepina lub fenytoina) z dabigatranem eteksylanem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia stężenia dabigatranu.¹⁵

Ryfampicyna – wstępne wcześniejsze podanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję odpowiednio o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny zmniejszył się po zaprzestaniu leczenia ryfampicyną, a ekspozycja na dabigatran powróciła do wartości zbliżonych do referencyjnych w 7. dniu po zakończeniu terapii ryfampicyną.¹⁶

Inhibitory proteazy (np. rytonawir) – nie jest zalecane równoczesne stosowanie inhibitorów proteazy (zarówno samego rytonawiru, jak i jego połączeń z innymi inhibitorami proteazy) z dabigatranem eteksylanem. Inhibitory proteazy wpływają na P-gp (jako inhibitory lub induktory), a ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanem nie zostało zbadane.¹⁷

Substrat P-glikoproteiny

Digoksyna – w badaniu przeprowadzonym z udziałem 24 zdrowych osób, w którym dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną, nie zaobserwowano żadnych zmian w ekspozycji na digoksynę ani klinicznie istotnych zmian w ekspozycji na dabigatran.¹⁸

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i hamujące agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi lub hamującymi agregację płytek, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:¹⁹

• Heparyna niefrakcjonowana (UFH)
• Heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH)
• Pochodne heparyny (fondaparynuks, dezyrudyna)
• Leki trombolityczne
• Antagoniści witaminy K
• Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (rywaroksaban)
• Produkty lecznicze hamujące agregację płytek (antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon)

UFH można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²⁰

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – podawanie NLPZ w celu krótkotrwałego leczenia bólu podczas stosowania dabigatranu eteksylanu nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Jednak przy długotrwałym stosowaniu w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w profilaktyce udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY), NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem, jak i z warfaryną.²¹

Klopidogrel – u młodych, zdrowych ochotników płci męskiej jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużenia czasu krwawienia włośniczkowego w porównaniu z klopidogrelem w monoterapii. Ponadto wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu oraz wskaźniki krzepliwości pozostawały zasadniczo niezmienione. Po podaniu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu wzrosły o około 30-40%.²²

Kwas acetylosalicylowy (ASA) – jednoczesne stosowanie ASA i dabigatranu eteksylanem w dawce 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko jakiegokolwiek krwawienia z 12% do 18% i 24% w przypadku stosowania ASA w dawce odpowiednio 81 mg i 325 mg.²³

Heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH) – nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania LMWH (np. enoksaparyna) z dabigatranem eteksylanem. Po zmianie z 3-dniowego leczenia enoksaparyną (40 mg raz na dobę) na dabigatran eteksylan, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieznacznie mniejsza niż po podaniu samego dabigatranu eteksylanu. Obserwowano większą aktywność anty-FXa/FIIa po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu z aktywnością po stosowaniu samego dabigatranu, co jest prawdopodobnie spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną.²⁴

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny

SSRI i SNRI – zwiększały ryzyko krwawienia we wszystkich leczonych grupach w badaniu klinicznym fazy III (RE-LY) porównującym stosowanie dabigatranu z warfaryną w profilaktyce udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków.²⁵

Substancje wpływające na pH żołądka

Pantoprazol – podczas jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z pantoprazolem obserwowano zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (IPP) były podawane jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych, a jednoczesne leczenie IPP nie wpływało istotnie na skuteczność dabigatranu eteksylanu.²⁶

Ranitydyna – podawanie ranitydyny w połączeniu z dabigatranem eteksylanem nie miało klinicznie istotnego wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.²⁷

Interakcje związane z profilem metabolicznym

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. W związku z tym nie oczekuje się interakcji innych produktów leczniczych z dabigatranem opartych na tym mechanizmie.²⁸

Interakcje dabigatranu eteksylanu z alkoholem

Brak jest szczegółowych badań klinicznych oceniających wpływ jednoczesnego spożywania alkoholu i przyjmowania dabigatranu eteksylanu. Alkohol może jednak wpływać na ogólny stan pacjenta i potencjalnie zwiększać ryzyko krwawienia przez:

• Działanie przeciwpłytkowe alkoholu, które może nasilać efekt przeciwkrzepliwy dabigatranu
• Wpływ na czynność wątroby, co może zaburzać metabolizm leku
• Zwiększone ryzyko upadków i urazów w stanie intoksykacji alkoholowej, co jest szczególnie niebezpieczne u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe
• Możliwe zaburzenie funkcji nerek, co ma znaczenie ze względu na fakt, że dabigatran jest wydalany głównie przez nerki

Z powyższych względów zaleca się ostrożność przy spożywaniu alkoholu podczas terapii dabigatranem eteksylanem. Pacjenci powinni być poinformowani o potencjalnych zagrożeniach związanych z jednoczesnym spożywaniem alkoholu i przyjmowaniem leku przeciwkrzepliwego.

Tabela istotnych interakcji dabigatranu eteksylanu

Powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje dabigatranu eteksylanu z innymi produktami leczniczymi i substancjami, ich wpływ na stężenie dabigatranu, mechanizm interakcji, poziom istotności oraz zalecenia kliniczne. Należy podkreślić, że w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp, niezbędny jest ścisły nadzór kliniczny i monitorowanie pacjenta pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości.²⁹

Należy zaznaczyć, że badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych, a dane dotyczące populacji pediatrycznej nie są dostępne.³⁰