Właściwości farmakodynamiczne
Dabigatran Etexilate Viatris 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory trombiny (kod ATC: B01AE07). Jest to substancja o unikatowym mechanizmie działania i specyficznym profilu farmakodynamicznym, co czyni go wartościowym narzędziem w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ).¹

Mechanizm działania

Dabigatran eteksylan jest małocząsteczkowym prolekiem, który sam w sobie nie wykazuje aktywności farmakologicznej. Po doustnym podaniu jest on szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, a następnie ulega przekształceniu do dabigatranu w wyniku hydrolizy katalizowanej przez esterazę w osoczu i wątrobie. Dabigatran stanowi główną substancję czynną w osoczu i działa jako silny, kompetycyjny, odwracalny, bezpośredni inhibitor trombiny.²

Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu wynika z hamowania aktywności trombiny (proteazy serynowej), która jest kluczowym enzymem w kaskadzie krzepnięcia odpowiedzialnym za przekształcenie fibrynogenu w fibrynę. Poprzez zahamowanie tego procesu, dabigatran skutecznie zapobiega powstawaniu skrzepów. Co istotne, dabigatran wykazuje zdolność hamowania zarówno wolnej trombiny, jak i trombiny związanej z fibryną, a także hamuje agregację płytek krwi indukowaną trombiną.³

Badania przedkliniczne

Skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu potwierdzono w licznych badaniach na modelach zwierzęcych. Badania in vivo i ex vivo wykazały efektywność zarówno po podaniu dożylnym samego dabigatranu, jak i po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu w różnych zwierzęcych modelach zakrzepicy.⁴

Korelacja stężenia i efektu przeciwzakrzepowego

W badaniach fazy II stwierdzono wyraźną korelację między stężeniem dabigatranu w osoczu a intensywnością działania przeciwzakrzepowego. Dabigatran wpływa na szereg parametrów koagulologicznych, powodując wydłużenie czasu trombinowego (TT), czasu ekarynowego (ECT) oraz czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT).⁵

Monitorowanie efektu przeciwzakrzepowego

Do oceny aktywności dabigatranu w osoczu oraz monitorowania stopnia antykoagulacji stosuje się kilka metod laboratoryjnych:

• Skalibrowane ilościowe badanie TT w rozcieńczonym osoczu (dTT) – umożliwia oszacowanie stężenia dabigatranu w osoczu, które można porównać z przewidywanymi wartościami. Gdy wynik badania dTT wskazuje na stężenie dabigatranu na poziomie lub poniżej granicy kwantyfikacji, zaleca się wykonanie dodatkowych badań koagulologicznych.⁶
• Czas ekarynowy (ECT) – pozwala na bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.⁷
• Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) – jest powszechnie dostępnym badaniem i stanowi przybliżony wskaźnik intensywności działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Należy jednak pamiętać, że test APTT charakteryzuje się ograniczoną czułością i nie nadaje się do precyzyjnego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie przy wysokich stężeniach dabigatranu w osoczu. Mimo to, wysokie wartości APTT wskazują na obecność antykoagulacji u pacjenta.⁸

Wymienione powyżej parametry mogą odzwierciedlać stężenia dabigatranu w osoczu i dostarczać wskazówek pomocnych w ocenie ryzyka krwawienia. Za czynnik związany ze zwiększonym ryzykiem krwawienia uznaje się przekroczenie 90. percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lub parametrów koagulologicznych (np. APTT) mierzonych przy stężeniu minimalnym.⁹

Parametry farmakodynamiczne w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

W przypadku profilaktyki pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) w chirurgii ortopedycznej, dabigatran eteksylan w dawce 220 mg wykazuje następujące parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne:

• Średnia geometryczna maksymalnego stężenia dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym (po 3. dniu), mierzona około 2 godziny po podaniu, wynosi 70,8 ng/ml (zakres 35,2-162 ng/ml; 25.-75. percentyl).¹⁰
• Średnia geometryczna najmniejszego stężenia dabigatranu, mierzona pod koniec okresu dawkowania (24 godziny po podaniu dawki 220 mg), wynosi średnio 22,0 ng/ml i mieści się w zakresie 13,0-35,7 ng/ml (25.-75. percentyl).¹¹

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) leczonych dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg raz na dobę obserwowano wyższe stężenia leku – średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu mierzona pod koniec okresu dawkowania wynosiła średnio 47,5 ng/ml (zakres 29,6-72,2 ng/ml; 25.-75. percentyl).¹²

Podczas profilaktyki ŻChZZ po zabiegach endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan w dawce 220 mg raz na dobę zaobserwowano następujące wartości:

• 90. percentyl stężenia dabigatranu w osoczu przy najmniejszym stężeniu (20-28 godzin po podaniu poprzedniej dawki) wynosił 67 ng/ml¹³
• 90. percentyl APTT mierzony przy najmniejszym stężeniu (20-28 godzin po podaniu poprzedniej dawki) wynosił 51 sekund, co stanowi 1,3-krotność górnej granicy normy¹⁴

Należy zaznaczyć, że pomiary ECT nie były przeprowadzane u pacjentów leczonych dabigatranem eteksylanem w dawce 220 mg raz na dobę w ramach profilaktyki ŻChZZ po zabiegach endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego.¹⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pochodzenie etniczne

Analizy kliniczne nie wykazały istotnych różnic w profilu farmakokinetycznym i farmakodynamicznym dabigatranu eteksylanu między pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych. Porównania między pacjentami rasy kaukaskiej, Afroamerykanami, Latynosami, Japończykami oraz Chińczykami nie ujawniły klinicznie istotnych różnic w działaniu leku.¹⁶

Badania kliniczne dotyczące profilaktyki ŻChZZ po dużych zabiegach endoprotezoplastyki

Skuteczność i bezpieczeństwo dabigatranu eteksylanu w profilaktyce ŻChZZ oceniano w dwóch dużych randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych. Badania te obejmowały pacjentów poddawanych planowym dużym zabiegom ortopedycznym:

• RE-MODEL – badanie dotyczące zabiegów endoprotezoplastyki stawu kolanowego
• RE-NOVATE – badanie dotyczące zabiegów endoprotezoplastyki stawu biodrowego

W obu badaniach pacjenci otrzymywali 75 mg lub 110 mg dabigatranu eteksylanu w ciągu 1-4 godzin od operacji, a następnie 150 mg lub 220 mg raz na dobę po zapewnieniu hemostazy, lub enoksaparynę w dawce 40 mg w dniu poprzedzającym operację, a następnie codziennie. Leczenie trwało 6-10 dni w badaniu RE-MODEL oraz 28-35 dni w badaniu RE-NOVATE. Łącznie leczono 2076 pacjentów (staw kolanowy) i 3494 pacjentów (staw biodrowy).¹⁷

Punkty końcowe badań

W badaniach klinicznych oceniano następujące punkty końcowe:

• Pierwszorzędowy punkt końcowy: połączenie wszystkich epizodów ŻChZZ (w tym zatorowość płucna [ZP], proksymalna i dystalna zakrzepica żył głębokich [ZŻG], niezależnie od tego, czy objawowa czy bezobjawowa, wykryta w rutynowej wenografii) oraz zgonów z jakiejkolwiek przyczyny.¹⁸
• Drugorzędowy punkt końcowy: połączenie poważnych epizodów ŻChZZ (w tym ZP i proksymalna ZŻG, niezależnie od tego, czy objawowa czy bezobjawowa, wykryta w rutynowej wenografii) oraz zgonów związanych z ŻChZZ. Ten punkt końcowy uznano za bardziej istotny klinicznie.¹⁹

Wyniki skuteczności

Wyniki obu badań klinicznych wykazały, że efekt przeciwzakrzepowy dabigatranu eteksylanu w dawkach 220 mg i 150 mg był statystycznie co najmniej równoważny działaniu enoksaparyny pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego (wszystkie epizody ŻChZZ i zgony z jakiejkolwiek przyczyny). W przypadku drugorzędowego punktu końcowego (poważne epizody ŻChZZ i zgony związane z ŻChZZ) zaobserwowano, że:

• dla dawki 150 mg dabigatranu eteksylanu – estymacja punktowa częstości występowania poważnych epizodów ŻChZZ i zgonów związanych z ŻChZZ była nieco gorsza niż w przypadku enoksaparyny
• dla dawki 220 mg dabigatranu eteksylanu – odnotowano lepsze wyniki, a estymacja punktowa częstości występowania poważnych epizodów ŻChZZ była nieco lepsza niż w przypadku enoksaparyny²⁰

Charakterystyka populacji badanej

Badania kliniczne przeprowadzono w populacji pacjentów o następującej charakterystyce:

• Średni wiek pacjentów wynosił >65 lat^{65 lat.”>21}
• Nie stwierdzono różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania między mężczyznami i kobietami²²
• W badanej populacji pacjentów w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE (5539 leczonych pacjentów) występowały następujące choroby współistniejące:
  • nadciśnienie tętnicze – u 51% pacjentów
  • cukrzyca – u 9% pacjentów
  • choroba wieńcowa – u 9% pacjentów
  • niewydolność żylna w wywiadzie – u 20% pacjentów

Co istotne, żadna z tych chorób współistniejących nie wpływała na działanie dabigatranu w profilaktyce ŻChZZ ani na częstość krwawień.²³

Dane dotyczące zarówno drugorzędowego punktu końcowego (poważne epizody ŻChZZ i zgony związane z ŻChZZ), jak i pierwszorzędowego punktu końcowego wykazywały jednorodność, co potwierdza skuteczność dabigatranu eteksylanu w profilaktyce ŻChZZ po dużych zabiegach ortopedycznych.²⁴