Właściwości farmakokinetyczne
Dabigatran Etexilate Viatris 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylat jest prolekiem, który po podaniu doustnym przechodzi szybką i całkowitą konwersję do dabigatranu – aktywnej postaci leku w osoczu. Kluczowym procesem metabolicznym jest hydroliza proleku katalizowana przez esterazę. Biodostępność bezwzględna dabigatranu po podaniu doustnym wynosi około 6,5%. Profil farmakokinetyczny charakteryzuje się szybkim wzrostem stężenia w osoczu, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w ciągu 0,5-2 godzin po podaniu u zdrowych ochotników.¹

Podstawowe procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Wchłanianie pooperacyjne dabigatranu eteksylanu wykazuje odmienną charakterystykę w porównaniu do wchłaniania u zdrowych osób. W okresie 1-3 godzin po zabiegu chirurgicznym obserwuje się relatywnie powolne wchłanianie leku z jednolitym profilem stężenia, bez wyraźnych wartości szczytowych. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 6 godzinach od podania, co wynika z oddziaływania czynników związanych z zabiegiem, takich jak znieczulenie, porażenie mięśni przewodu pokarmowego oraz efekty samej operacji. Zjawisko spowolnionego wchłaniania występuje zwykle tylko w dniu operacji – w kolejnych dniach wchłanianie dabigatranu przebiega już szybciej, z osiągnięciem stężenia maksymalnego w ciągu 2 godzin po podaniu.²

Wpływ pokarmu na biodostępność dabigatranu eteksylanu nie jest istotny, chociaż obecność pokarmu opóźnia czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o około 2 godziny. Zarówno Cmax, jak i AUC wykazują proporcjonalność do dawki leku. Należy zwrócić szczególną uwagę na zachowanie integralności kapsułek, ponieważ przyjmowanie samych peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) może zwiększać biodostępność po podaniu doustnym o 75% po podaniu pojedynczej dawki i o 37% w stanie stacjonarnym w porównaniu z preparatem w postaci kapsułek.³

Dystrybucja

Dabigatran charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza (34-35%), które jest niezależne od stężenia leku. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosi 60-70 L, co przekracza objętość całkowitej ilości wody w organizmie i wskazuje na umiarkowaną dystrybucję substancji czynnej w tkankach.⁴

Metabolizm

Badania metabolizmu i wydalania dabigatranu przeprowadzono z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie dabigatranu podanego dożylnie zdrowym mężczyznom. Główną drogą eliminacji radioaktywności pochodzącej z dabigatranu jest wydalanie przez nerki (85%), podczas gdy eliminacja z kałem stanowi jedynie 6% podanej dawki. Całkowity odzysk radioaktywności zawierał się w przedziale 88-94% podanej dawki w okresie do 168 godzin po podaniu.

Dabigatran podlega sprzężeniu z kwasem glukuronowym, tworząc farmakologicznie czynne acyloglukuronidy. Występują cztery izomery pozycyjne tych związków (1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acyloglukuronid), z których każdy stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity wykrywalne są jedynie przy zastosowaniu wysoko czułych metod analitycznych.⁵

Eliminacja

Dabigatran jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/minutę, co odpowiada współczynnikowi przesączania kłębuszkowego. Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się według modelu dwuwykładniczego, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 11 godzin u zdrowych osób w podeszłym wieku. Po wielokrotnym podawaniu obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania do około 12-14 godzin. Okres półtrwania nie jest zależny od dawki, natomiast wydłuża się w przypadku zaburzenia czynności nerek.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Badania fazy I wykazały, że ekspozycja (AUC) na dabigatran po doustnym podaniu eteksylanu dabigatranu jest znacząco większa u pacjentów z niewydolnością nerek:

• U dorosłych z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) ekspozycja jest około 2,7-krotnie większa niż u osób z prawidłową czynnością nerek⁷
• U dorosłych z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/min) ekspozycja jest około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż u osób bez niewydolności nerek⁸

W prospektywnym badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u pacjentów z NVAF z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15-30 mL/min) przyjmujących dabigatran eteksylat w dawce 75 mg dwa razy na dobę stwierdzono, że:

• Średnie geometryczne minimalne stężenie przed podaniem kolejnej dawki wynosiło 155 ng/mL (gCV 76,9%)
• Średnie geometryczne maksymalne stężenie mierzone 2 godziny po podaniu ostatniej dawki wynosiło 202 ng/mL (gCV 70,6%)⁹

Badania przeprowadzone u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wykazały, że hemodializa może efektywnie usuwać dabigatran z organizmu. Czterogodzinna hemodializa przeprowadzona z szybkością przepływu dializatu 700 mL/min oraz szybkością przepływu krwi 200 mL/min lub 350-390 mL/min, powoduje usunięcie 50-60% stężenia dabigatranu z organizmu. Ilość usuniętej substancji jest proporcjonalna do szybkości przepływu krwi do wartości 300 mL/min. Aktywność przeciwzakrzepowa leku zmniejsza się wraz ze spadkiem jego stężenia w osoczu, a sam zabieg hemodializy nie wpływa na stosunek PK/PD.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne fazy I wykazały wyraźny wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran. U osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami obserwowano:

• Wzrost AUC o 40-60%
• Wzrost Cmax o ponad 25%

W badaniu RE-LY potwierdzono wpływ wieku na farmakokinetykę dabigatranu:

• U osób w wieku ≥75 lat stężenie minimalne było o około 31% większe
• U osób w wieku <65 lat stężenie minimalne było o około 22% mniejsze

Porównania prowadzono względem osób w wieku od 65 do 75 lat.<sup data-drug="Dabigatran Etexilate Viatris" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Szczegółowe badania farmakokinetyczne fazy I z udziałem osób w podeszłym wieku wykazały wzrost AUC o 40-60% i Cmax o ponad 25% w porównaniu z osobami młodymi. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran został potwierdzony w badaniu RE-LY, w którym odnotowano o około 31% większe stężenie minimalne u osób w wieku ≥75 lat i o około 22% mniejsze stężenie minimalne u osób 11

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) nie zaobserwowano zmian w ekspozycji na dabigatran w porównaniu z grupą kontrolną. Badanie przeprowadzono u 12 dorosłych osób w każdej z grup.¹²

Wpływ masy ciała

Masa ciała pacjenta wpływa na farmakokinetykę dabigatranu:

• U dorosłych pacjentów o masie ciała >100 kg stężenia minimalne dabigatranu były o około 20% mniejsze w porównaniu z pacjentami o masie ciała w zakresie 50-100 kg
• Większość badanych (80,8%) miała masę ciała w przedziale ≥50 kg i <100 kg, gdzie nie wykryto wyraźnych różnic w stężeniach leku
• Dane kliniczne dotyczące pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone^{100 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała wynoszącej 50-100 kg. Większość (80,8%) uczestników należała do kategorii ≥50 kg i <100 kg, przy czym nie wykryto wyraźnej różnicy. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała 13}

Wpływ płci

W badaniach profilaktyki pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) ekspozycja na dabigatran była o około 40% do 50% większa u pacjentek w porównaniu z pacjentami płci męskiej. Pomimo tej różnicy, nie zaleca się dostosowywania dawki ze względu na płeć.¹⁴

Różnice etniczne

Badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic między pacjentami różnych grup etnicznych. Porównywano pacjentów rasy kaukaskiej, Afroamerykanów, Latynosów, Japończyków i Chińczyków.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka dabigatranu eteksylanu była badana również w populacji pediatrycznej. Doustne podawanie leku zgodnie z algorytmem dawkowania określonym w protokole badania prowadzi do ekspozycji porównywalnej z obserwowaną u dorosłych z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) lub zatorowością płucną (ZP).

W analizie zbiorczej danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 stwierdzono następujące średnie geometryczne minimalnej ekspozycji u dzieci i młodzieży z ŻChZZ:

• 53,9 ng/mL u pacjentów w wieku od 0 do <2 lat
• 63,0 ng/mL u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat
• 99,1 ng/mL u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat<sup data-drug="Dabigatran Etexilate Viatris" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie z algorytmem dawkowania określonym w protokole skutkowało ekspozycją w zakresie obserwowanym u osób dorosłych z ZŻG/ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108, obserwowana średnia geometryczna minimalnej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL – odpowiednio – u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat i od 12 do 16

Interakcje farmakokinetyczne

Badania interakcji in vitro przeprowadzone dla dabigatranu eteksylanu nie wykazały hamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Wyniki te zostały potwierdzone w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono interakcji między dabigatranem a następującymi substancjami czynnymi:

• Atorwastatyna (substrat CYP3A4)
• Digoksyna (substrat białka transportowego P-gp)
• Diklofenak (substrat CYP2C9)¹⁷