Podsumowanie profilu bezpieczeństwa dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan (Dabigatran Etexilate Viatris 75 mg) był oceniany w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, z czego 35 000 otrzymywało ten lek. W kontrolowanych badaniach dotyczących profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) z zastosowaniem aktywnego leczenia, 6684 pacjentów leczono dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg lub 220 mg na dobę. ¹

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były krwawienia występujące u około 14% pacjentów. Należy zaznaczyć, że częstość występowania dużych krwawień (w tym krwawień z rany) wyniosła mniej niż 2%. Mimo rzadkiej częstości występowania w badaniach klinicznych, duże lub ciężkie krwawienia mogą prowadzić do niepełnosprawności, zagrożenia życia, a nawet śmierci, niezależnie od lokalizacji. ²

Reakcje krwotoczne jako potencjalnie najpoważniejsze działania niepożądane

Stosowanie dabigatranu eteksylanu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, co wynika z farmakologicznego mechanizmu działania leku. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i nasilenie krwawienia (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca, stopnia i rozległości krwawienia oraz stopnia niedokrwistości. ³

W badaniach klinicznych częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) podczas długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA). W związku z tym, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, oznaczenia laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne w wykrywaniu utajonego krwawienia. ⁴

Ryzyko krwawienia może być zwiększone u określonych grup pacjentów, szczególnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i/lub jednocześnie leczonych lekami wpływającymi na hemostazę lub silnymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp). ⁵

Objawy powikłań krwotocznych

Objawami powikłań krwotocznych związanych ze stosowaniem dabigatranu eteksylanu mogą być:

• osłabienie
• bladość
• zawroty głowy
• ból głowy
• niewyjaśniony obrzęk
• duszność
• niewyjaśniony wstrząs

W przypadku stosowania dabigatranu eteksylanu zgłaszano również takie powikłania krwotoczne jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych, ostra niewydolność nerek spowodowana hipoperfuzją oraz nefropatia związana z leczeniem przeciwzakrzepowym pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. ⁶

Dlatego też przy ocenie stanu każdego pacjenta leczonego przeciwzakrzepowo należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia krwotoku. W przypadku niekontrolowanego krwawienia u dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu – idarucyzumab. ⁷

Spektrum działań niepożądanych dabigatranu eteksylanu

Pełne spektrum działań niepożądanych obejmuje zaburzenia dotyczące różnych układów i narządów, ze szczególnym uwzględnieniem układu krwiotwórczego, immunologicznego, nerwowego, naczyniowego, oddechowego, pokarmowego, wątroby i innych. Należy zauważyć, że poza krwawieniami, występują także inne istotne klinicznie działania niepożądane. <sup data-drug="Dabigatran Etexilate Viatris" data-section="Działania niepożądane" title="W tabeli 10 przedstawiono działania niepożądane uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania określonej w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (8

Zaburzenia hematologiczne

Zaburzenia hematologiczne obejmują zmniejszenie stężenia hemoglobiny (często), niedokrwistość (niezbyt często), zmniejszenie hematokrytu (niezbyt często), małopłytkowość (rzadko). Szczególną uwagę należy zwrócić na rzadkie, ale poważne działania niepożądane jak neutropenia czy agranulocytoza, których częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych. ⁹

Agranulocytoza i neutropenia były zgłaszane bardzo rzadko w okresie po dopuszczeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku agranulocytozy i 5 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku neutropenii. ¹⁰

Reakcje nadwrażliwości i zaburzenia immunologiczne

Wśród zgłaszanych reakcji nadwrażliwości znajdują się: nadwrażliwość na lek (niezbyt często), reakcja anafilaktyczna (rzadko), obrzęk naczynioruchowy (rzadko), pokrzywka (rzadko), wysypka (rzadko), świąd (rzadko) oraz skurcz oskrzeli (częstość nieznana). ¹¹

Zaburzenia neurologiczne i naczyniowe

W obszarze zaburzeń neurologicznych odnotowano rzadkie przypadki krwotoku wewnątrzczaszkowego. W zakresie zaburzeń naczyniowych zgłaszano krwiaki (niezbyt często), krwotok z rany (niezbyt często) oraz krwotok (rzadko). ¹²

Zaburzenia układu oddechowego

W obrębie układu oddechowego obserwowano krwawienie z nosa (niezbyt często) oraz krwioplucie (rzadko). ¹³

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Zaburzenia żołądka i jelit obejmują krwotok z przewodu pokarmowego (niezbyt często), krwotok z odbytu (niezbyt często), krwotok z żylaków odbytu (niezbyt często), biegunkę (niezbyt często), nudności (niezbyt często), wymioty (niezbyt często), wrzód przewodu pokarmowego, w tym owrzodzenie przełyku (rzadko), zapalenie żołądka i przełyku (rzadko), chorobę refluksową przełyku (rzadko), ból brzucha (rzadko), niestrawność (rzadko) oraz dysfagię (rzadko). ¹⁴

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych manifestują się jako nieprawidłowa czynność wątroby lub nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (często), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (niezbyt często), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (niezbyt często), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (niezbyt często) oraz hiperbilirubinemia (niezbyt często). ¹⁵

Inne zaburzenia narządowe

Inne istotne zaburzenia obejmują krwotok śródskórny (niezbyt często), łysienie (częstość nieznana), krwawienie dostawowe (niezbyt często), krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz (niezbyt często), krwotok w miejscu wstrzyknięcia (rzadko), krwotok w miejscu cewnikowania (rzadko) oraz krwistą wydzielinę (rzadko). ¹⁶

Powikłania pourazowe i pozabiegowe

W przypadku urazów i zabiegów zgłaszano: krwotok pourazowy (niezbyt często), krwotok pozabiegowy (niezbyt często), wydzielinę pooperacyjną (niezbyt często), wydzielinę z rany (niezbyt często), krwotok w miejscu nacięcia (rzadko), niedokrwistość pooperacyjną (rzadko), drenaż rany (rzadko) oraz drenaż po zabiegu (rzadko). ¹⁷

Dane ilościowe dotyczące powikłań krwotocznych

W profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegach endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, u pacjentów leczonych dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg odnotowano duże krwawienia u 1,3% pacjentów i jakiekolwiek krwawienia u 13,8% pacjentów. W przypadku dawki 220 mg, duże krwawienia wystąpiły u 1,8% pacjentów, a jakiekolwiek krwawienia u 13,8% pacjentów. ¹⁸

Szczególne informacje dla dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i profilaktyce jej nawrotu oceniano w dwóch badaniach III fazy (DIVERSITY i 1160.108). Łącznie 328 dzieci i młodzieży otrzymywało dabigatran eteksylan w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku i w dawkach dostosowanych do wieku i masy ciała. ¹⁹

Ogólnie oczekuje się, że profil bezpieczeństwa u dzieci będzie taki sam jak u osób dorosłych. Działania niepożądane wystąpiły łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu ŻChZZ i w ramach profilaktyki nawrotu ŻChZZ. ²⁰

W populacji pediatrycznej w dwóch badaniach III fazy dotyczących leczenia ŻChZZ i profilaktyki nawrotu ŻChZZ, łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpiło duże krwawienie, u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotne krwawienie inne niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) niewielkie krwawienie. ²¹

Częstość występowania krwawień była ogólnie większa w najstarszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat: 23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%). <sup data-drug="Dabigatran Etexilate Viatris" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania krwawień była ogólnie większa w najstarszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat: 23,3%; od 2 do 22

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono szczegółową tabelę z działaniami niepożądanymi dabigatranu eteksylanu, uwzględniającą klasyfikację układów i narządów, zalecany termin oraz częstość występowania.

Częstotliwość krwawień w badaniach klinicznych

Poniższa tabela prezentuje częstość występowania krwawień u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan w różnych dawkach w porównaniu z enoksaparyną w badaniach klinicznych dotyczących pierwotnej profilaktyki ŻChZZ po zabiegach endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego.

Dzieci i młodzież – dane dotyczące krwawień

W populacji pediatrycznej obserwowano zróżnicowaną częstość występowania krwawień w zależności od grupy wiekowej:

W populacji pediatrycznej odnotowano następujące rodzaje krwawień:

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Pracownicy służby zdrowia powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl ²³

Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio podmiotowi odpowiedzialnemu. ²⁴