Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dabigatran Etexilate Viatris 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan, składnik aktywny produktu leczniczego Dabigatran Etexilate Viatris, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed rozpoczęciem jego stosowania u ludzi.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa i toksyczności

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badania genotoksyczności dabigatranu eteksylanu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Jest to istotna informacja potwierdzająca podstawowy profil bezpieczeństwa substancji czynnej.²

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek zaobserwowano efekty, które były bezpośrednio związane z nasilonym działaniem farmakodynamicznym dabigatranu. Obserwowane działania wynikały z mechanizmu działania leku jako inhibitora trombiny i jego wpływu na procesy krzepnięcia.³

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania przedkliniczne wykazały wpływ dabigatranu eteksylanu na płodność samic. Po podaniu dawki 70 mg/kg masy ciała (co odpowiada 5-krotności całkowitej ekspozycji osoczowej w porównaniu z ekspozycją obserwowaną u pacjentów) zaobserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem.⁴

W badaniach na szczurach i królikach, którym podawano dawki toksyczne dla matek (5- do 10-krotnie większa ekspozycja osoczowa w porównaniu z ekspozycją u pacjentów), zaobserwowano następujące efekty teratogenne:

• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Zmniejszenie przeżywalności płodu
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodu

Powyższe efekty były związane ze znacząco podwyższonymi dawkami w stosunku do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi.⁵

Badania pre- i postnatalne

W badaniach oceniających wpływ dabigatranu eteksylanu w okresie pre- i postnatalnym zaobserwowano wzrost śmiertelności płodów po podaniu dawek toksycznych dla samic. Dawki te odpowiadały 4-krotnie większej ekspozycji osoczowej niż ekspozycja obserwowana u pacjentów stosujących lek w dawkach terapeutycznych.⁶

Badania u młodych zwierząt

Przeprowadzono również badania toksyczności u młodych szczurów szczepu Han Wistar. Zaobserwowano, że śmiertelność w tej grupie była związana z epizodami krwotocznymi przy ekspozycjach podobnych do tych, przy których obserwowano krwawienia u dorosłych zwierząt. Uznano, że zarówno u dorosłych, jak i u młodych szczurów, śmiertelność wynika z nadmiernej aktywności farmakologicznej dabigatranu w połączeniu z działaniem sił mechanicznych podczas podawania leku.⁷

Istotne jest, że dane z badań toksyczności u młodych zwierząt nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani żadnej toksyczności specyficznej dla młodych organizmów. Obserwacje te sugerują, że profil toksyczności dabigatranu eteksylanu jest podobny zarówno u młodych, jak i u dorosłych zwierząt.⁸

Badania karcynogenności

W celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego dabigatranu przeprowadzono długoterminowe badania toksykologiczne obejmujące cały okres życia u szczurów i myszy. W badaniach tych nie stwierdzono żadnych dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu, nawet po podaniu maksymalnych dawek wynoszących 200 mg/kg masy ciała. Wyniki te sugerują, że dabigatran eteksylan nie wykazuje działania karcynogennego w badaniach przedklinicznych.⁹

Wpływ na środowisko

Dabigatran, który jest czynną cząsteczką dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu), nie ulega rozpadowi w środowisku, co stanowi ważną informację dotyczącą potencjalnego wpływu leku na ekosystem.¹⁰