Właściwości farmakodynamiczne
Dabigatran etexilate Orion 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne Dabigatran etexilate Orion

Dabigatran eteksylan należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych, będąc bezpośrednim inhibitorem trombiny (kod ATC: B01AE07). Jest to niskocząsteczkowy prolek, który sam nie wykazuje działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu i przekształceniu do dabigatranu w wyniku hydrolizy katalizowanej przez esterazę, zachodzącej w osoczu i wątrobie. Dabigatran, będący główną substancją czynną w osoczu, działa jako silny, kompetycyjny i odwracalny bezpośredni inhibitor trombiny.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania dabigatranu polega na zahamowaniu trombiny (proteazy serynowej), co zapobiega powstawaniu zakrzepu poprzez blokowanie przemiany fibrynogenu w fibrynę w kaskadzie krzepnięcia. Dabigatran hamuje różne formy trombiny: wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną oraz agregację płytek indukowaną trombiną.²

Skuteczność i aktywność przeciwzakrzepowa dabigatranu została potwierdzona w badaniach na zwierzętach prowadzonych zarówno in vivo, jak i ex vivo, gdzie wykazano działanie wobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy po podaniu dożylnym (dabigatran) oraz po podaniu doustnym (dabigatran eteksylan).³

Korelacja stężenia z działaniem przeciwzakrzepowym

Badania kliniczne fazy II potwierdziły istnienie ścisłego związku pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym. Podanie dabigatranu prowadzi do wydłużenia parametrów koagulologicznych, takich jak czas trombinowy (TT), czas ekarynowy (ECT) oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT).⁴

W praktyce klinicznej do monitorowania stężenia dabigatranu w osoczu wykorzystuje się skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT). Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczu znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT.⁵

Czas ekarynowy (ECT) umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny. Z kolei badanie APTT, będąc powszechnie dostępnym, stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednak cechuje się ograniczoną czułością i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie przy wysokich stężeniach dabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wynik taki wskazuje na zmniejszenie aktywności układu krzepnięcia u pacjenta.⁶

Wymienione badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie dabigatranu i mogą dostarczać wskazówek w ocenie ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonego ryzyka krwawienia jest m.in. przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lub wartości badania krzepnięcia (np. APTT) mierzonego w stężeniu minimalnym.⁷

Parametry farmakodynamiczne w prewencji żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

W przypadku stosowania dabigatranu eteksylanu w dawce 220 mg raz na dobę w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacji alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu wynosiła 67 ng/mL (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki), a wartość 90 percentyla APTT wynosiła 51 sekund, co odpowiada 1,3-krotności górnego limitu normy.⁸

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu w stanie nasycenia (po 3 dniach), mierzona około 2 godziny po podaniu 220 mg dabigatranu eteksylanu, wynosiła 70,8 ng/mL i znajdowała się w przedziale od 35,2 ng/mL do 162 ng/mL (25-75 percentyl). Średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu, mierzonego na końcu przedziału dawkowania (24 godziny po dawce 220 mg), wynosiła średnio 22,0 ng/mL i znajdowała się w przedziale od 13,0 ng/mL do 35,7 ng/mL (25-75 percentyl).⁹

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (klirens kreatyniny, CrCL 30-50 mL/min) leczonych dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg raz na dobę, średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu mierzonego na końcu przedziału dawkowania wynosiła przeciętnie 47,5 ng/mL, w zakresie od 29,6 ng/mL do 72,2 ng/mL (25-75 percentyl).¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Różnice etniczne

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w skuteczności dabigatranu eteksylanu między pacjentami różnych grup etnicznych. Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, rasy czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego i rasy żółtej.¹¹

Badania kliniczne w profilaktyce ŻChZZ

Skuteczność dabigatranu eteksylanu w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) oceniano w dwóch dużych, randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów poddawanych planowym rozległym operacjom ortopedycznym:

• Badanie RE-MODEL – obejmujące pacjentów po alloplastyce stawu kolanowego, leczonych przez 6-10 dni
• Badanie RE-NOVATE – obejmujące pacjentów po alloplastyce stawu biodrowego, leczonych przez 28-35 dni

W badaniach tych oceniano dabigatran eteksylan w dawce 75 mg lub 110 mg podawany 1-4 godziny po zakończeniu operacji, a następnie 150 mg lub 220 mg raz na dobę (po zapewnieniu hemostazy), w porównaniu do enoksaparyny podawanej w dawce 40 mg dzień przed zabiegiem, a następnie codziennie. W badaniach tych uczestniczyło łącznie 2076 pacjentów (operacja kolana) i 3494 pacjentów (operacja biodra).¹²

Punkty końcowe badań klinicznych

W badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE oceniano złożone punkty końcowe:

Pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował wszystkie epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), w tym zatorowość płucną (ZP), proksymalną i dystalną zakrzepicę żył głębokich (ZŻG) – zarówno objawową, jak i bezobjawową wykrywaną za pomocą rutynowej flebografii – oraz zgony z jakiejkolwiek przyczyny.¹³

Drugorzędowy punkt końcowy, uznany za bardziej znaczący klinicznie, składał się z dużego epizodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (w tym zatorowość płucna, proksymalna i dystalna zakrzepica żył głębokich, zarówno objawowa, jak i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowej flebografii) oraz zgonów związanych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową.¹⁴

Wyniki skuteczności

Wyniki obu badań klinicznych wykazały, że przeciwzakrzepowe działanie dabigatranu eteksylanu zarówno w dawce 220 mg, jak i 150 mg było statystycznie nie gorsze (non-inferior) niż działanie enoksaparyny w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite epizody ŻChZZ i umieralność całkowita).¹⁵

W przypadku drugorzędowego punktu końcowego (duże epizody ŻChZZ i zgony związane z ŻChZZ) zaobserwowano, że estymacja punktowa dla dawki 150 mg była nieco gorsza od tej dla enoksaparyny. Natomiast lepsze wyniki odnotowano dla dawki 220 mg, gdzie estymacja punktowa występowania dużych epizodów ŻChZZ była nieco lepsza niż ta dla enoksaparyny.¹⁶

Charakterystyka populacji badanej

Badania kliniczne przeprowadzono w grupie pacjentów o średniej wieku powyżej 65 lat. Nie zaobserwowano różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania dabigatranu eteksylanu pomiędzy mężczyznami a kobietami w fazie 3 badań klinicznych.^{65 lat. W fazie 3 badań klinicznych nie obserwowano żadnych różnic pod względem skuteczności i bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami.”>17}

W populacji badanej w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE (5539 leczonych pacjentów) stwierdzono następujące choroby współistniejące:

• Nadciśnienie tętnicze – 51% pacjentów
• Cukrzyca – 9% pacjentów
• Choroba wieńcowa – 9% pacjentów
• Niewydolność żylna w wywiadzie – 20% pacjentów

Żadna z tych chorób nie miała wpływu na skuteczność dabigatranu w zapobieganiu ŻChZZ ani na ryzyko krwawień.¹⁸

Dane dotyczące badań klinicznych obejmowały również szczegółowe wyniki dla punktów końcowych w zakresie dużych epizodów ŻChZZ i zgonów związanych z ŻChZZ, całkowitej liczby epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny oraz potwierdzonych punktów końcowych dla dużych krwawień.¹⁹