Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan wykazuje liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą wpływać na jego stężenie w osoczu oraz skuteczność i bezpieczeństwo terapii. Mechanizmy interakcji obejmują głównie transport przez białka transportowe, w szczególności glikoproteinę P (P-gp), które mają istotny wpływ na biodostępność dabigatranu.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp powoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu, co może zwiększać ryzyko krwawienia. Podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta, szczególnie pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości.²

W przypadku niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu. Szczególną uwagę należy zwrócić na leki, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.³

Werapamil wykazuje różnorodny wpływ na farmakokinetkę dabigatranu, w zależności od momentu podania i postaci farmaceutycznej. Największy wzrost ekspozycji obserwuje się po pierwszej dawce werapamilu o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed dabigatranem (Cmax wzrasta o około 2,8 raza, a AUC o około 2,5 raza). Efekt ten jest mniejszy przy postaci o przedłużonym uwalnianiu lub po wielokrotnym podawaniu.⁴

Interesującą obserwacją jest brak istotnych interakcji przy podawaniu werapamilu 2 godziny po dabigatranie eteksylanie, co tłumaczy się pełnym wchłonięciem dabigatranu po tym czasie.⁵

Ryfampicyna, silny induktor P-gp, znacząco zmniejsza stężenie dabigatranu w osoczu. Wcześniejsze podanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejsza całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny zmniejsza się po zakończeniu leczenia ryfampicyną, a ekspozycja wraca do wartości referencyjnych po 7 dniach.⁶

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i lekami hamującymi agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi i lekami hamującymi agregację płytek, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia.⁷ Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu następujących leków:

• Niefrakcjonowane heparyny (UFH), które można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków⁸
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) – po zmianie trzydniowego leczenia enoksaparyną (40 mg raz na dobę), ekspozycja na dabigatran 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny była nieco niższa niż po monoterapii dabigatranem, jednak obserwowano wyższą aktywność anty-FXa/FIIa⁹
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – w krótkotrwałym leczeniu bólu nie zwiększają ryzyka krwawienia, natomiast długotrwałe stosowanie zwiększa ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu, jak i warfaryny¹⁰
• Klopidogrel – skojarzone podawanie z dabigatranem u zdrowych ochotników nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia, jednak po dawce nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUC i Cmax dabigatranu zwiększały się o około 30-40%¹¹
• Kwas acetylosalicylowy (ASA) – skojarzone podawanie z dabigatranem 150 mg dwa razy na dobę zwiększa ryzyko krwawienia od 12% do 18% przy dawce ASA 81 mg i do 24% przy dawce ASA 325 mg¹²

Inne istotne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) powodują wzrost ryzyka krwawień we wszystkich grupach leczonych dabigatranem lub warfaryną, co wykazano w badaniu klinicznym RE-LY.¹³

Leki wpływające na pH żołądka mogą wpływać na wchłanianie dabigatranu:

• Pantoprazol – zmniejsza AUC dabigatranu o około 30%, jednak w badaniach klinicznych nie obserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem¹⁴
• Ranitydyna – nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu¹⁵

Interakcje dabigatranu z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Dabigatran etexilate Orion nie ma bezpośrednich informacji dotyczących interakcji dabigatranu z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu z lekami przeciwzakrzepowymi, w tym dabigatranem eteksylanem.

Spożywanie alkoholu podczas leczenia dabigatranem może potencjalnie zwiększać ryzyko krwawienia z kilku powodów:

• Alkohol, szczególnie spożywany w dużych ilościach, może zaburzać funkcję płytek krwi, co w połączeniu z działaniem przeciwkrzepliwym dabigatranu może dodatkowo zwiększać ryzyko krwawienia
• Długotrwałe spożywanie alkoholu może prowadzić do uszkodzenia wątroby, co może wpływać na metabolizm leków i zwiększać ryzyko powikłań krwotocznych
• Alkohol może nasilać działanie leków, które wchodzą w interakcje z dabigatranem (np. niektórych leków przeciwbólowych z grupy NLPZ), potęgując ryzyko krwawień
• Osoby spożywające alkohol są bardziej narażone na urazy, co przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwzakrzepowych zwiększa ryzyko poważnych krwawień pourazowych

Pacjenci przyjmujący dabigatran eteksylan powinni zostać poinformowani o potencjalnych zagrożeniach związanych ze spożywaniem alkoholu podczas terapii przeciwzakrzepowej i zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia dabigatranem.

Mechanizmy interakcji metabolicznych

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływają na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy spodziewać się związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.¹⁶

Interakcje u dzieci i młodzieży

Należy zauważyć, że badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących interakcji dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży.¹⁷