Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan (Dabigatran etexilate Orion) jako lek przeciwzakrzepowy wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na potencjalne ryzyko krwawienia. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania preparatu, czynników ryzyka oraz postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.¹

Ryzyko krwawienia

Podczas terapii dabigatranem eteksylanem krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny, hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien skłonić lekarza do poszukiwania miejsca krwawienia. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia oraz przy jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na hemostazę.²

Postępowanie w przypadku krwawienia

U dorosłych pacjentów w przypadku zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający – idarucyzumab. Należy pamiętać, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży nie zostały określone. Alternatywną metodą usunięcia dabigatranu z organizmu jest hemodializa. Inne możliwe opcje terapeutyczne dla dorosłych pacjentów obejmują podanie świeżej krwi pełnej, osocza świeżo mrożonego, koncentratu czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentratu rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi.³

Czynniki ryzyka krwawienia

Ryzyko krwawienia podczas stosowania dabigatranu eteksylanu zwiększają następujące czynniki:⁴

• Wiek ≥75 lat
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCL 30-50 mL/min) u dorosłych pacjentów
• Jednoczesne stosowanie inhibitorów P-glikoproteiny (P-gp) – silnych (patrz przeciwwskazania) lub słabo do umiarkowanie działających (np. amiodaron, werapamil, chinidyna, tikagrelor)
• Mała masa ciała (<50 kg) u dorosłych pacjentów
• Stosowanie leków wpływających na hemostazę:
  • Kwas acetylosalicylowy (ASA) i inne leki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel)
  • Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
  • Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)
• Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości
• Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi
• Niedawna biopsja lub duży uraz
• Bakteryjne zapalenie wsierdzia
• Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy

Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone. Stosowanie dabigatranu eteksylanu jednocześnie z inhibitorami P-gp u dzieci i młodzieży nie zostało zbadane, ale może zwiększać ryzyko krwawienia.⁵

Ocena stosunku korzyści do ryzyka

Uszkodzenia, choroby, zabiegi i/lub leczenie farmakologiczne (tak jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy podawać tylko wtedy, gdy korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia.⁶

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym. U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.⁷

Monitorowanie kliniczne

Zaleca się ścisłą obserwację pacjentów w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku jednoczesnego występowania czynników ryzyka. Szczególną ostrożność należy zachować podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp), zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek oraz w przypadku wystąpienia krwawienia. Podobnie ścisłe monitorowanie zaleca się u pacjentów leczonych jednocześnie NLPZ.⁸

Przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem

Leczenie dabigatranem eteksylanem należy przerwać w następujących sytuacjach:⁹

• Wystąpienie ostrej niewydolności nerek
• Silne krwawienie – w tym przypadku należy określić jego źródło i rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumab) u dorosłych pacjentów

W celu zapobiegania krwawieniom z przewodu pokarmowego można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI). W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń podanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej.¹⁰

Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych

Mimo że stosowanie dabigatranu eteksylanu nie wymaga rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie tego działania może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran, szczególnie w obecności dodatkowych czynników ryzyka. Użyteczne informacje mogą dostarczyć badania:¹¹

• Czas trombinowy w rozcieńczonym osoczu (dTT, diluted Thrombin Time)
• Ekarynowy czas krzepnięcia (ECT, Ecarin Clotting Time)
• Czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT, activated Partial Thromboplastin Time)

Należy pamiętać, że wyniki tych badań należy interpretować ostrożnie ze względu na ich zmienność między różnymi metodami. U pacjentów stosujących dabigatran eteksylan badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych, dlatego nie należy wykonywać badania INR.¹²

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu można rozważyć, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych.¹³

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanem, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Interwencje chirurgiczne mogą zatem wymagać czasowego przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem.¹⁴

Należy zachować ostrożność przy doraźnym przerwaniu leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych, gdyż konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony, co należy uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach pomocne mogą być testy krzepliwości.¹⁵

Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne

W przypadku konieczności przeprowadzenia pilnego zabiegu, stosowanie dabigatranu eteksylanu należy doraźnie przerwać. Gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu – idarucyzumab. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży nie zostały określone. Alternatywną metodą usunięcia dabigatranu jest hemodializa.¹⁶

Należy pamiętać, że odwrócenie działania dabigatranu naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanem może być wznowione 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę.¹⁷

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych

W przypadku zabiegów w stanach podostrych należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić o co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone i należy je rozważyć w stosunku do stopnia pilności zabiegu.¹⁸

Planowe zabiegi chirurgiczne

W przypadku planowych zabiegów inwazyjnych lub chirurgicznych, stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegiem. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, gdy wymagana jest pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania leku na 2-4 dni przed zabiegiem.¹⁹

Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży różnią się od zasad dla dorosłych:²⁰

Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe

Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia, a także przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu. Pacjenci wymagają częstej obserwacji pod kątem objawów neurologicznych wskazujących na krwiaki rdzeniowe lub zewnątrzoponowe.²¹

Faza pooperacyjna

Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem że sytuacja kliniczna na to pozwala i uzyskano odpowiednią hemostazę. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na produkt, szczególnie pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.²²

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego

Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów z wysokim ryzykiem zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy.²³

Zabieg chirurgiczny z powodu złamania szyjki kości udowej

Brak jest danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej. W związku z tym stosowanie tego produktu leczniczego nie jest zalecane w tej grupie pacjentów.²⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Z udziału w głównych badaniach klinicznych wykluczono pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych była ponad 2-krotnie wyższa niż górna granica normy. Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej grupy pacjentów, dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej populacji. Niewydolność wątroby lub choroby wątroby, które mogą wpływać na czas przeżycia, stanowią przeciwwskazanie do stosowania tego produktu leczniczego.²⁵

Interakcja z induktorami P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów P-glikoproteiny (P-gp) z dabigatranem eteksylanem, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia dabigatranu w osoczu, co może wpłynąć na skuteczność leczenia.²⁶

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I), gdyż leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.²⁷

Dzieci i młodzież z czynną chorobą nowotworową

Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową i żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) są ograniczone, co wymaga zachowania szczególnej ostrożności w tej grupie pacjentów.²⁸

Specyficzne grupy dzieci i młodzieży

W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup pediatrycznych, takich jak pacjenci z chorobą jelita cienkiego, która może zaburzać wchłanianie dabigatranu, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego drogą pozajelitową.²⁹

Informacje o zawartości sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.³⁰