Przeciwwskazania stosowania leku. Kiedy i w jakich warunkach odradzić pacjentowi stosowanie tego leku?

Dabigatran eteksylan (Dabigatran etexilate Orion, 75 mg) jako doustny lek przeciwzakrzepowy posiada szereg ściśle określonych przeciwwskazań, które muszą być bezwzględnie przestrzegane w praktyce klinicznej. Stosowanie leku jest niedopuszczalne w następujących przypadkach klinicznych przedstawionych poniżej.¹

Nadwrażliwość na składniki leku

Dabigatranu eteksylanu nie należy stosować u pacjentów wykazujących nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych zawartych w produkcie. Reakcje nadwrażliwości mogą manifestować się różnorodnymi objawami, od łagodnych zmian skórnych po ciężkie reakcje anafilaktyczne.²

Zaburzenia czynności nerek

Lek jest przeciwwskazany u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, definiowanymi jako klirens kreatyniny (CrCL) poniżej 30 mL/min. U dzieci i młodzieży przeciwwskazaniem jest eGFR poniżej 50 mL/min/1,73 m². Wynika to z faktu, że dabigatran jest wydalany głównie przez nerki, a zaburzenia ich funkcji prowadzą do znaczącego zwiększenia stężenia leku w organizmie, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem krwawienia.³

Stan kliniczny związany z krwawieniem

Dabigatran eteksylan jest przeciwwskazany u pacjentów z czynnym, istotnym klinicznie krwawieniem. Mechanizm działania leku, polegający na hamowaniu krzepnięcia krwi, sprawia, że jego stosowanie podczas aktywnego krwawienia może prowadzić do nasilenia tego procesu i poważnych konsekwencji zdrowotnych.⁴

Czynniki ryzyka krwawienia

Przeciwwskazaniem do stosowania dabigatranu eteksylanu są również zmiany lub choroby uznawane za istotne czynniki ryzyka poważnego krwawienia, w tym:

• Owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego (obecne lub przebyte w przeszłości) – ze względu na ryzyko krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego
• Nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia – guzy mogą być unaczynione i podatne na krwawienie
• Niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego – ze względu na ryzyko krwotoku śródczaszkowego lub rdzeniowego
• Niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny – zabiegi te wiążą się z wysokim ryzykiem krwawienia pooperacyjnego
• Niedawny krwotok śródczaszkowy – ze względu na ryzyko ponownego krwawienia
• Stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku – mogą być źródłem masywnego krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego
• Malformacje tętniczo-żylne – nieprawidłowe połączenia naczyniowe zwiększające ryzyko krwawienia
• Tętniaki naczyniowe – osłabiona ściana naczynia może ulec pęknięciu
• Istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu – mogą predysponować do krwawienia w ośrodkowym układzie nerwowym

Wymienione stany kliniczne istotnie zwiększają ryzyko poważnego krwawienia podczas terapii dabigatranem i stanowią bezwzględne przeciwwskazanie do stosowania leku.⁵

Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych

Dabigatran eteksylan jest przeciwwskazany przy jednoczesnym stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, takich jak:

• Niefrakcjonowana heparyna (UHF)
• Heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna itp.)
• Pochodne heparyny (fondaparynuks itp.)
• Doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.)

Jednoczesne stosowanie dabigatranu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi prowadzi do nadmiernego hamowania układu krzepnięcia i znacząco zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych.⁶

Wyjątki od przeciwwskazań leczenia skojarzonego

Istnieją szczególne okoliczności kliniczne, w których dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu i innych leków przeciwzakrzepowych:

• Podczas zamiany terapii przeciwzakrzepowej na inny lek – w okresie przejściowym zgodnie z protokołem zmiany leczenia
• Gdy heparyna niefrakcjonowana (UHF) jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych
• Gdy heparyna niefrakcjonowana jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków

W tych ściśle określonych przypadkach leczenie skojarzone jest dopuszczalne, jednak wymaga szczególnej uwagi i monitorowania klinicznego.⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Dabigatran eteksylan jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub chorobą wątroby, która może potencjalnie niekorzystnie wpływać na przeżycie. Wątroba odgrywa istotną rolę w aktywacji proleku (dabigatranu eteksylanu) do postaci aktywnej (dabigatranu), a także uczestniczy w procesach hemostazy. Zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do nieprzewidywalnych stężeń leku we krwi oraz zaburzać procesy krzepnięcia, zwiększając ryzyko powikłań krwotocznych.⁸

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów P-gp

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z następującymi silnymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) stosowanymi ogólnoustrojowo:

• Ketokonazol – lek przeciwgrzybiczy
• Cyklosporyna – lek immunosupresyjny
• Itrakonazol – lek przeciwgrzybiczy
• Dronedaron – lek antyarytmiczny
• Lek złożony o ustalonej dawce zawierający glekaprewir i pibrentaswir – lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu przewlekłego zakażenia HCV

Jednoczesne stosowanie tych leków prowadzi do znaczącego zwiększenia stężenia dabigatranu w osoczu poprzez hamowanie glikoproteiny P, białka transportowego odpowiedzialnego za usuwanie dabigatranu z organizmu. Zwiększone stężenie dabigatranu istotnie zwiększa ryzyko krwawienia.⁹

Sztuczne zastawki serca

Dabigatran eteksylan jest przeciwwskazany u pacjentów po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagających leczenia przeciwzakrzepowego. Badania kliniczne wykazały, że dabigatran eteksylan nie zapewnia wystarczającej ochrony przeciwzakrzepowej u tych pacjentów, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru mózgu i zawału serca.¹⁰

Szczególne grupy pacjentów wymagające uwagi

Poza bezwzględnymi przeciwwskazaniami, należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu dabigatranu eteksylanu w następujących grupach pacjentów:

• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/min) – wymagają dostosowania dawki i częstszego monitorowania funkcji nerek
• Pacjenci w podeszłym wieku (>75 lat) – zwiększone ryzyko krwawienia ze względu na fizjologiczne zmniejszenie funkcji nerek oraz często występujące choroby współistniejące
• Pacjenci o niskiej masie ciała (<50 kg) – mogą mieć zwiększone stężenie leku w osoczu
• Pacjenci przyjmujący leki wpływające na hemostazę (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwpłytkowe) – zwiększone ryzyko krwawienia

W tych grupach pacjentów należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed włączeniem dabigatranu eteksylanu oraz prowadzić ścisłe monitorowanie kliniczne w trakcie terapii.¹¹