Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dabigatran etexilate Orion 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylat został poddany szeregowi badań przedklinicznych, mających na celu ocenę jego bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego. Wyniki tych badań dostarczają kompleksowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa substancji czynnej, które są istotne dla praktyki klinicznej.Badania przedkliniczne objęły konwencjonalne testy farmakologiczne bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz wpływu na rozród i rozwój.¹

Wyniki badań farmakologicznych i toksykologicznych

Przeprowadzone badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa nie wykazały szczególnego zagrożenia dabigatranem dla człowieka. Należy jednak podkreślić, że w trakcie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano skutki wynikające bezpośrednio z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu. Efekty te były związane z podstawowym mechanizmem działania leku jako inhibitora trombiny.²

Wpływ na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy

W badaniach przedklinicznych stwierdzono istotny wpływ dabigatranu eteksylanu na płodność samic. Zaobserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem. Efekty te występowały po podaniu dawki 70 mg/kg, która jest 5-krotnie większa od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów.³

U szczurów i królików, którym podawano dawki toksyczne dla matek (od 5- do 10-krotnie większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów), stwierdzono niekorzystny wpływ na rozwój płodów, w tym:

• zmniejszenie masy ciała płodów
• obniżenie przeżywalności płodów
• zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów

⁴

W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po podaniu matkom dawek, które były 4-krotnie większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów i wykazywały działanie toksyczne dla samic.⁵

Toksyczność u młodych osobników

Badania toksyczności przeprowadzone na młodych szczurach szczepu Han Wistar wykazały, że umieralność była związana z incydentami krwawienia. Ekspozycja, przy której obserwowano te zdarzenia, była podobna do tej, która powodowała krwawienia u dorosłych zwierząt. Zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność prawdopodobnie wynika z nadmiernej aktywności farmakologicznej dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. Na podstawie badań toksyczności u młodych osobników nie stwierdzono zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej toksyczności występującej tylko u młodych zwierząt.⁶

Potencjał karcinogenny

Przeprowadzono kompleksowe badania potencjału karcinogennego dabigatranu w całym okresie życia szczurów i myszy. W badaniach tych nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze substancji czynnej po podaniu maksymalnych dawek wynoszących do 200 mg/kg.⁷

Stabilność środowiskowa

Dabigatran, będący czynną cząstką dabigatranu eteksylanu w postaci mezylanu, wykazuje stabilność w środowisku i nie ulega rozpadowi, co może mieć znaczenie z punktu widzenia oceny ryzyka środowiskowego.⁸

Implikacje kliniczne badań przedklinicznych

Przeprowadzone badania przedkliniczne dabigatranu eteksylanu pozwalają na sformułowanie następujących wniosków istotnych dla praktyki klinicznej:

• Główne obserwowane działania niepożądane związane są z mechanizmem działania leku jako antykoagulantu
• Nie wykazano genotoksyczności dabigatranu w standardowych testach
• Stosowanie leku w ciąży może nieść ryzyko dla rozwoju płodu, szczególnie przy wysokiej ekspozycji
• Nie stwierdzono potencjału karcinogennego dabigatranu
• Młode osobniki nie wykazują zwiększonej wrażliwości na działanie toksyczne dabigatranu w porównaniu z dorosłymi

⁹