Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan stanowi prolek, który po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, stanowiącego aktywną formę leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym wynosi około 6,5%.¹

Profil farmakokinetyczny u zdrowych ochotników

U zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia osoczowego, z osiągnięciem maksymalnego stężenia (Cmax) w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.²

Wchłanianie

Proces wchłaniania dabigatranu eteksylanu wykazuje pewne odrębności w warunkach pooperacyjnych. Badania wykazały, że po zabiegu chirurgicznym (1-3 godziny po operacji) wchłanianie jest względnie powolne w porównaniu do zdrowych ochotników. Lek osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin po podaniu w okresie pooperacyjnym, co wynika z wpływu czynników takich jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz skutki zabiegu chirurgicznego.³

Warto podkreślić, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania występuje zazwyczaj wyłącznie w dniu operacji. W kolejnych dniach dabigatran wchłania się już szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu.⁴

Wpływ pokarmu na właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu polega na wydłużeniu czasu do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny, nie wpływa natomiast na dostępność biologiczną. Cmax i AUC wykazują proporcjonalność do zastosowanej dawki.⁵

Istotne jest zachowanie integralności kapsułek z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), ponieważ przyjęcie peletek bez otoczki kapsułki może prowadzić do zwiększenia biodostępności leku po podaniu doustnym o 75% po dawce pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z produktem w nienaruszonych kapsułkach.⁶

Dystrybucja

Dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosi od 60 do 70 L, co przekracza objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie i wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową tego leku.⁷

Metabolizm

Badania metabolizmu i wydalania dabigatranu przeprowadzono z użyciem znakowanego radioaktywnie dabigatranu podanego dożylnie zdrowym mężczyznom. Wykazano, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%), a w mniejszym stopniu z kałem (6%). Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.⁸

Dabigatran ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym, tworząc farmakologicznie czynne acyloglukuronidy. Występują cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity wykrywano jedynie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości.⁹

Dabigatran jest wydalany przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/min, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego.¹⁰

Eliminacja

Stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszają się dwuwykładniczo. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od około 12 do 14 godzin. Okres półtrwania nie zależy od dawki, natomiast jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Badania wskazują na istotny wpływ funkcji nerek na farmakokinetykę dabigatranu. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 mL/min) całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) jest około 2,7 razy większy niż u osób bez niewydolności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/min) całkowity wpływ dabigatranu na organizm jest około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy w porównaniu do populacji bez niewydolności nerek.¹²

Prospektywne, otwarte, randomizowane badanie farmakokinetyczne u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/min) otrzymujących dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, wykazało średnią geometryczną minimalnego stężenia wynoszącą 155 ng/mL (gCV 76,9%) i średnią geometryczną maksymalnego stężenia wynoszącą 202 ng/mL (gCV 70,6%).¹³

Badania wpływu hemodializy na eliminację dabigatranu przeprowadzono u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Podczas czterogodzinnej dializy, przy tempie przepływu dializatu 700 mL/min i przepływie krwi 200 mL/min lub 350-390 mL/min, usunięto 50-60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji była proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/min. Dializa powodowała zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu wraz ze spadkiem jego stężenia w osoczu, nie wpływając na stosunek PK/PD.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalistyczne badania farmakokinetyczne fazy I wykazały, że u pacjentów w podeszłym wieku dochodzi do zwiększenia AUC o 40-60% oraz zwiększenia Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów.¹⁵

Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, gdzie obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku między 65 a 75 lat.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitej ekspozycji na dabigatran w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej.¹⁷

Masa ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg, bez wyraźnej różnicy w poziomach leku. Dane kliniczne dotyczące pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone.¹⁸

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej w badaniach zapobiegania pierwotnego żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej całkowity wpływ substancji czynnej na organizm był około 40% do 50% większy, jednak nie zaleca się z tego powodu modyfikacji dawkowania.¹⁹

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego i rasy żółtej.²⁰

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ŻŻG/ZP. W zbiorczej analizie danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do < 18 lat.²¹

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran. Wyniki te potwierdzono w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji między dabigatranem a następującymi substancjami czynnymi:

• Atorwastatyną (substrat CYP3A4)
• Digoksyną (substrat dla białka transportowego P-gp)
• Diklofenakiem (substrat CYP2C9)²²