Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dabigatranu eteksylatu

Dane z badań przedklinicznych dla dabigatranu eteksylatu dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku. Analizy obejmowały standardowe badania farmakologiczne ukierunkowane na bezpieczeństwo, badania toksyczności po wielokrotnym podaniu oraz badania potencjalnej genotoksyczności. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla pacjentów stosujących dabigatran eteksylat w zalecanych dawkach terapeutycznych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach z wielokrotnym podaniem dabigatranu eteksylatu zaobserwowano efekty wynikające przede wszystkim z nasilonego działania farmakodynamicznego substancji czynnej. Obserwowane zmiany były bezpośrednio związane z mechanizmem działania dabigatranu jako inhibitora trombiny, co przekłada się na jego właściwości przeciwzakrzepowe.²

Wpływ na rozrodczość i płodność

Badania przedkliniczne wykazały wpływ dabigatranu eteksylatu na płodność samic. Obserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem. Efekty te wystąpiły po zastosowaniu dawki 70 mg/kg masy ciała, co odpowiada 5-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z poziomem obserwowanym u pacjentów przyjmujących lek w dawkach terapeutycznych.³

Toksyczność rozrodcza

W modelach zwierzęcych (szczury i króliki) po podaniu dawek toksycznych dla samic, odpowiadających 5-10 krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu niż obserwowany u pacjentów, stwierdzono:

• Zmniejszenie masy ciała płodów – efekt obserwowany zarówno u szczurów, jak i królików przy znacząco podwyższonych ekspozycjach
• Obniżoną przeżywalność płodów
• Zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych płodów

Powyższe efekty teratogenne występowały wyłącznie przy ekspozycjach znacznie przekraczających poziomy terapeutyczne stosowane u ludzi.⁴

Badania pre- i postnatalne

W badaniach oceniających rozwój pre- i postnatalny zaobserwowano zwiększoną umieralność płodów przy dawkach toksycznych dla samic. Ekspozycja systemowa przy tych dawkach była około 4-krotnie wyższa niż obserwowana u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylat w dawkach terapeutycznych.⁵

Toksyczność u młodych osobników

Przeprowadzono również badania toksyczności u młodych szczurów szczepu Han Wistar. W badaniach tych umieralność młodych szczurów była związana z incydentami krwawienia przy poziomach ekspozycji porównywalnych z tymi, przy których obserwowano krwawienia u dorosłych zwierząt. Mechanizm śmiertelności zarówno u młodych, jak i dorosłych szczurów najprawdopodobniej związany był z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego.⁶

Wyniki badań toksyczności u młodych osobników nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczne działanie dabigatranu eteksylatu w porównaniu z osobnikami dorosłymi. Nie stwierdzono również specyficznej toksyczności występującej wyłącznie u młodych zwierząt.⁷

Potencjał rakotwórczy

W długoterminowych badaniach toksykologicznych prowadzonych przez całe życie szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu. W badaniach tych stosowano maksymalne dawki do 200 mg/kg masy ciała, co stanowi wielokrotność dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. Brak działania rakotwórczego potwierdza bezpieczeństwo długoterminowego stosowania dabigatranu eteksylatu.⁸

Wpływ na środowisko

Badania przedkliniczne wykazały, że dabigatran, będący czynną cząsteczką dabigatranu eteksylatu (w postaci mezylanu), wykazuje stabilność w środowisku i nie ulega rozkładowi. Stanowi to istotną informację z punktu widzenia potencjalnego wpływu produktu leczniczego na ekosystem.⁹