Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylat wchodzi w różnorodne interakcje z innymi produktami leczniczymi, przede wszystkim za pośrednictwem białek transportowych P-glikoproteiny (P-gp). Zrozumienie mechanizmów tych interakcji oraz odpowiednie postępowanie kliniczne są kluczowe dla bezpiecznego stosowania leku u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylat jest substratem transportera błonowego P-gp. Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp powoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu. Przy jednoczesnym podawaniu dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta, zwracając szczególną uwagę na objawy krwawienia lub niedokrwistości. W niektórych przypadkach konieczne może być zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylatu.²

Inhibitory P-gp

Inhibitory P-gp można podzielić na kilka kategorii w zależności od stopnia interakcji z dabigatranem eteksylatem oraz zaleceń dotyczących ich jednoczesnego stosowania:

Inhibitory P-gp, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.³
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.⁴
• Itrakonazol, cyklosporyna – na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu.⁵
• Glekaprewir i pibrentaswir – wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z tymi inhibitorami P-gp w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.⁶

Inhibitory P-gp, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

• Takrolimus – w badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylatu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.⁷

Inhibitory P-gp, przy których należy zachować ostrożność

• Werapamil – w trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylatu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej:
  • Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax około 2,8-krotnie i AUC około 2,5-krotnie)
  • Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax około 1,9-krotnie i AUC około 1,7-krotnie) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax około 1,6-krotnie i AUC około 1,5-krotnie)
  • Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po dabigatranie eteksylanie (wzrost Cmax około 1,1-krotnie i AUC około 1,2-krotnie)

  Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach.⁸

• Amiodaron – w trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu.⁹
• Chinidyna – podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53-krotnie i 1,56-krotnie w przypadku jednoczesnego podawania chinidyny.¹⁰
• Klarytromycyna – w trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylanem stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.¹¹
• Tikagrelor – po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73-krotnie i 1,95-krotnie. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46-krotnie.
  • Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylatu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu 1,49-krotnie i 1,65-krotnie odpowiednio w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii.
  • Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylatu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27-krotnie i 1,23-krotnie odpowiednio w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.
  • Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylatu zwiększało skorygowaną wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio 1,26-krotnie i 1,29-krotnie w porównaniu z dabigatranem eteksylatem w monoterapii.

  ¹²

• Pozakonazol – również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.¹³

Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylatu z induktorami P-gp, takimi jak:

• Ryfampicyna
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)
• Karbamazepina
• Fenytoina

Należy spodziewać się, że jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu. Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności.¹⁴

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy, takich jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy. Leki te wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylatem.¹⁵

Substrat P-gp

Digoksyna – Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.¹⁶

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie z jednoczesnym stosowaniem dabigatranu eteksylatu z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:

• Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe, takie jak:
  • Niefrakcjonowane heparyny (UFH, ang. Unfractionated Heparin)
  • Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH, ang. Low Molecular Weight Heparins)
  • Pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
• Produkty lecznicze trombolityczne
• Antagoniści witaminy K
• Rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty
• Produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi, takie jak:
  • Antagoniści receptora GPIIb/IIIa
  • Tyklopidyna
  • Prasugrel
  • Tikagrelor
  • Dekstran
  • Sulfinpirazon

¹⁷

Z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY obserwowano, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z dabigatranem eteksylanu, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio o 2,5 raza, głównie związanych ze zmianą leczenia lekami przeciwzakrzepowymi na inne. Ponadto zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu zarówno z dabigatranem eteksylanu, jak i warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień.¹⁸

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.¹⁹

Szczegółowe interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

• NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne) – w trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanu nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu RE-LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny.²⁰
• Klopidogrel – u zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40%.²¹
• Kwas acetylosalicylowy (ASA) – skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg.²²
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) – nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko dabigatranem eteksylanem. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.²³

Inne interakcje

• Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) – SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu RE-LY we wszystkich leczonych grupach.²⁴
• Substancje wpływające na pH żołądka:
  • Pantoprazol – w trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z dabigatranem eteksylanu w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem eteksylanu.²⁵
  • Ranitydyna – podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.²⁶

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi produktami leczniczymi.²⁷

Interakcje dabigatranu eteksylatu z alkoholem

Choć w charakterystyce produktu leczniczego Dabigatran Etexilate Adamed nie przedstawiono bezpośrednich danych dotyczących interakcji z alkoholem, należy wziąć pod uwagę, że spożywanie alkoholu podczas terapii lekami przeciwzakrzepowymi może wpływać na ich skuteczność i bezpieczeństwo.

Alkohol może oddziaływać na parametry farmakokinetyczne leków przeciwzakrzepowych oraz na mechanizmy hemostazy organizmu. Wpływ alkoholu na układ krzepnięcia krwi jest złożony i zależy od ilości spożytego alkoholu oraz od tego, czy jest to spożycie ostre czy przewlekłe.

Podczas stosowania dabigatranu eteksylatu należy zachować ostrożność przy spożywaniu alkoholu, gdyż:

• Alkohol może zwiększać ryzyko krwawień poprzez wpływ na funkcję płytek krwi
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może wpływać na funkcję wątroby, co potencjalnie może zmieniać metabolizm niektórych leków
• Alkohol może nasilać działanie leków obniżających ciśnienie tętnicze, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka upadków i związanych z nimi urazów u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe
• Ostre epizody nadużywania alkoholu mogą zmniejszać przestrzeganie zaleceń dotyczących regularnego przyjmowania leków, co jest szczególnie ważne przy stosowaniu dabigatranu eteksylatu ze względu na jego krótki okres półtrwania

Zalecenia dla pacjentów stosujących dabigatran eteksylat odnośnie spożywania alkoholu:

• Najlepiej unikać regularnego spożywania alkoholu podczas terapii dabigatranem eteksylatem
• Jeśli pacjent decyduje się na spożycie alkoholu, powinno być ono umiarkowane
• Należy poinformować pacjenta o zwiększonym ryzyku krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i stosowaniu dabigatranu eteksylatu
• W przypadku przewlekłego spożywania alkoholu, należy rozważyć częstsze monitorowanie pacjenta pod kątem objawów krwawienia

Tabelaryczne zestawienie interakcji dabigatranu eteksylatu z innymi lekami i substancjami

Należy pamiętać, że powyższa tabela zawiera najważniejsze interakcje lekowe, ale nie jest wyczerpująca. W przypadku wątpliwości co do interakcji między dabigatranem eteksylatem a innymi lekami należy zawsze sprawdzić najnowsze informacje w aktualnej Charakterystyce Produktu Leczniczego lub skonsultować się ze specjalistą.