Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan, dostępny w postaci kapsułek twardych zawierających 110 mg substancji czynnej, charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego skuteczność kliniczną. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku, z uwzględnieniem specyficznych grup pacjentów.¹

Biotransformacja i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Kluczową reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym dabigatranu eteksylanu wynosi około 6,5%.²

Wchłanianie

U zdrowych ochotników po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu, profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia osoczowego. Maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.³

W okresie pooperacyjnym obserwowano odmienne właściwości wchłaniania leku:⁴

• Po 1-3 godzinach od zabiegu chirurgicznego – względnie powolne wchłanianie w porównaniu do zdrowych ochotników
• Jednostajny przebieg zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych wartości szczytowych
• Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 6 godzin od podania, co wynika z wpływu czynników takich jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego

Wpływ ten jest na ogół ograniczony do dnia operacji, a w kolejnych dniach dabigatran wchłania się już szybciej, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu.⁵

Spożywanie pokarmu nie wpływa na biodostępność dabigatranu, natomiast wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Parametry Cmax i AUC są proporcjonalne do dawki.⁶

Istotny wpływ na biodostępność ma integralność kapsułki. Przyjęcie peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) może zwiększyć biodostępność produktu po podaniu doustnym o 75% po dawce pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu do produktu w postaci kapsułek. Dlatego konieczne jest zachowanie integralności kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności leku.⁷

Dystrybucja

Dabigatran charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza (34-35%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosi od 60 do 70 L, co przekracza objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie i wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową leku.⁸

Metabolizm

Metabolizm dabigatranu został zbadany po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem (85%), a w mniejszym stopniu z kałem (6%). Stopień odzysku radioaktywności całkowitej po 168 godzinach od podania wynosił 88-94% dawki.⁹

Dabigatran podlega sprzęganiu z kwasem glukuronowym, tworząc farmakologicznie czynne acyloglukuronidy. Istnieją cztery izomery pozycyjne:¹⁰

• 1-O-acyloglukuronid
• 2-O-acyloglukuronid
• 3-O-acyloglukuronid
• 4-O-acyloglukuronid

Każdy z tych izomerów odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity można wykryć jedynie przy użyciu wysokoczułych metod analitycznych.¹¹

Eliminacja

Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się według modelu dwuwykładniczego. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wynosi 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania wydłuża się do około 12-14 godzin i nie zależy od dawki.¹²

Dabigatran jest wydalany głównie przez nerki w postaci niezmienionej, z szybkością około 100 mL/minutę, która odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego.¹³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych dabigatranu. W badaniach fazy I wykazano, że całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) jest około 2,7 razy większy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) oraz 6 razy większy u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/min) w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek.¹⁴

Okres półtrwania dabigatranu jest istotnie wydłużony u pacjentów z niewydolnością nerek, co przedstawiono w poniższej tabeli:¹⁵

W badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/min) otrzymujących dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, średnie geometryczne stężenie minimalne przed podaniem kolejnej dawki wynosiło 155 ng/mL (gCV 76,9%), a maksymalne stężenie mierzone dwie godziny po podaniu ostatniej dawki wynosiło 202 ng/mL (gCV 70,6%).¹⁶

Skuteczność hemodializy

Klirens dabigatranu podczas hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Przy 4-godzinnej dializie, tempie przepływu dializatu 700 mL/min i przepływie krwi 200-390 mL/min, usunięto 50-60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi do wartości 300 mL/min.¹⁷

Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu zmniejsza się wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu, przy czym dializa nie wpływa na stosunek parametrów farmakokinetycznych do farmakodynamicznych (PK/PD).¹⁸

Dane z badań klinicznych dotyczące czynności nerek

W kluczowych badaniach klinicznych oceniano wpływ czynności nerek na farmakokinetykę dabigatranu: ^50-19

• Badanie RE-LY: mediana CrCL wynosiła 68,4 mL/min, u 45,8% pacjentów CrCL > 50-< 80 mL/min
  • U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) stężenia dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były odpowiednio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek
• Badanie RE-COVER: mediana CrCL wynosiła 100,4 mL/min ^{50- 80 mL/minutę. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.”>20}
  • U 21,7% pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL > 50-< 80 mL/min)
  • U 4,5% pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCL 30-50 mL/min)
  • U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,7-krotnie i 3,4-krotnie wyższe
  • Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II
• Badania RE-MEDY i RE-SONATE: mediana CrCL wynosiła odpowiednio 99,0 i 99,7 mL/min ^50-21
  • W RE-MEDY 22,9% pacjentów miało CrCL > 50-< 80 mL/min, a 4,1% miało CrCL 30-50 mL/min
  • W RE-SONATE 22,5% pacjentów miało CrCL > 50-< 80 mL/min, a 4,8% miało CrCL 30-50 mL/min

Wpływ wieku na farmakokinetykę

Specjalistyczne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodszych pacjentów.²²

Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY:<sup data-drug="Dabigatran Etexilate Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31 % stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22 % niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 23

• U pacjentów w wieku ≥ 75 lat – stężenia minimalne wyższe o około 31%
• U pacjentów w wieku < 65 lat – stężenia minimalne niższe o około 22%

Powyższe wartości odnoszą się do porównania z pacjentami w wieku pomiędzy 65 a 75 lat.

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej.²⁴

Wpływ masy ciała

Minimalne stężenia dabigatranu u pacjentów o masie ciała > 100 kg były około 20% niższe w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg, bez wyraźnych różnic w stężeniach leku. Dane kliniczne dotyczące pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone. ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8 %) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg bez wyraźnej różnicy. Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała 25}

Wpływ płci

W badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentek płci żeńskiej całkowity wpływ substancji czynnej na organizm był o około 40-50% większy. U pacjentek z migotaniem przedsionków stężenie minimalne po podaniu dawki było średnio o 30% wyższe. W żadnym przypadku nie jest wymagana modyfikacja dawkowania ze względu na płeć.²⁶

Wpływ pochodzenia etnicznego

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu pomiędzy pacjentami różnych ras: białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego oraz rasy żółtej.²⁷

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym protokołem dawkowania u dzieci i młodzieży prowadzi do ekspozycji porównywalnej z obserwowaną u osób dorosłych z zakrzepicą żył głębokich/zatorowością płucną (ZŻG/ZP).²⁸

W analizie zbiorczej danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 u dzieci i młodzieży z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) obserwowano następujące średnie geometryczne najmniejszej ekspozycji:<sup data-drug="Dabigatran Etexilate Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do 29

• 53,9 ng/mL – w grupie wiekowej 0 do < 2 lat
• 63,0 ng/mL – w grupie wiekowej 2 do < 12 lat
• 99,1 ng/mL – w grupie wiekowej 12 do < 18 lat

Interakcje farmakokinetyczne

Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Potwierdziły to badania in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono interakcji między dabigatranem a następującymi substancjami czynnymi:³⁰

• Atorwastatyna – substrat CYP3A4
• Digoksyna – substrat dla białka transportowego P-gp
• Diklofenak – substrat CYP2C9