Działania niepożądane dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan jest lekiem przeciwzakrzepowym, którego bezpieczeństwo oceniano w badaniach klinicznych u około 64 000 pacjentów, w tym około 35 000 pacjentów leczonych dabigatranem eteksylanem. Z uwagi na mechanizm działania leku, stosowanie dabigatranu wiąże się z określonym profilem działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas terapii. Znajomość i świadomość możliwych działań niepożądanych ma kluczowe znaczenie dla bezpiecznego stosowania tego leku w praktyce klinicznej.¹

Częstotliwość działań niepożądanych

Ogólna częstość występowania działań niepożądanych zależy od wskazania klinicznego:

• U 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w ramach profilaktyki udarów i zatorowości systemowej (długotrwałe leczenie do 3 lat)²
• U 14% pacjentów poddanych leczeniu z powodu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP)³
• U 15% pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP⁴

Profil krwawień

Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym dabigatranu były krwawienia, które wystąpiły u:⁵

• 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwale leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej
• 14,4% pacjentów leczonych z powodu ZŻG/ZP
• 19,4% pacjentów w badaniu RE-MEDY (prewencja ZŻG/ZP)
• 10,5% pacjentów w badaniu RE-SONATE (prewencja ZŻG/ZP)

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie dabigatranu eteksylanu wiąże się z podwyższonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy i nasilenie krwawienia (włącznie z możliwością zgonu) różnią się w zależności od umiejscowienia i stopnia lub rozległości krwawienia i/lub niedokrwistości.⁶

Przegląd działań niepożądanych dabigatranu eteksylanu

Poniżej przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych oraz na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Częstość występowania określono zgodnie z następującą klasyfikacją:<sup data-drug="Dabigatran Eteksylan Stada" data-section="Działania niepożądane" title="W tabeli 11 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań i wynikające z danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu we wskazaniach zapobiegania udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz w leczeniu ZŻG/ZP i prewencji ZŻG/ZP według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (7

• bardzo często (≥1/10)
• często (≥1/100 do <1/10)
• niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)
• rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)
• bardzo rzadko (<1/10 000)
• nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Działania niepożądane według układów i narządów

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

W zakresie zaburzeń hematologicznych obserwowano:⁸

• Niedokrwistość – występuje często w prewencji udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków
• Spadek stężenia hemoglobiny – niezbyt często
• Małopłytkowość – niezbyt często
• Spadek hematokrytu – rzadko
• Neutropenia – częstość nieznana
• Agranulocytoza – częstość nieznana

Zaburzenia układu immunologicznego

W kontekście reakcji nadwrażliwości raportowano:⁹

• Nadwrażliwość na lek – niezbyt często
• Wysypka – niezbyt często
• Świąd – niezbyt często
• Reakcja anafilaktyczna – rzadko
• Obrzęk naczynioruchowy – rzadko
• Pokrzywka – rzadko
• Skurcz oskrzeli – rzadko

Zaburzenia układu nerwowego

Najpoważniejszym powikłaniem ze strony układu nerwowego jest:¹⁰

• Krwotok wewnątrzczaszkowy – niezbyt często

Zaburzenia naczyniowe

W obrębie układu naczyniowego obserwowano:¹¹

• Krwiak – niezbyt często
• Krwotok – niezbyt często

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Ze strony układu oddechowego:¹²

• Krwawienie z nosa – występuje często

Zaburzenia żołądka i jelit

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego:¹³

• Krwawienie z przewodu pokarmowego – często
• Ból brzucha – często
• Biegunka – często
• Niestrawność – często
• Nudności – często
• Krwotok z odbytnicy – niezbyt często
• Krwotok z żylaków odbytu – niezbyt często
• Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku – niezbyt często
• Zapalenie żołądka i przełyku – niezbyt często
• Refluks żołądkowo-przełykowy – niezbyt często
• Wymioty – niezbyt często
• Dysfagia – niezbyt często

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Działania niepożądane ze strony wątroby:¹⁴

• Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby – niezbyt często
• Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej – niezbyt często
• Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej – niezbyt często
• Wzrost aktywności enzymów wątrobowych – rzadko
• Hiperbilirubinemia – rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Działania niepożądane skórne:¹⁵

• Krwotok do skóry – często
• Łysienie – raportowane w badaniach klinicznych z częstością niezbyt często

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

W zakresie układu mięśniowo-szkieletowego:¹⁶

• Krwiak wewnątrzstawowy – rzadko

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Ze strony układu moczowego obserwowano:¹⁷

• Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz – często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Miejscowe działania niepożądane:¹⁸

• Krwotok w miejscu wstrzyknięcia – rzadko
• Krwotok w miejscu cewnikowania – rzadko

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Powikłania związane z urazami i zabiegami:¹⁹

• Krwotok urazowy – niezbyt często
• Krwotok w miejscu nacięcia – rzadko

Szczegółowe omówienie wybranych działań niepożądanych

Krwawienia jako kluczowe działanie niepożądane

Powikłania krwotoczne stanowią najbardziej istotne działanie niepożądane dabigatranu eteksylanu. W badaniach klinicznych częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. z przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) podczas długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA).²⁰

Objawami powikłań krwotocznych mogą być:²¹

• osłabienie
• bladość
• zawroty głowy
• ból głowy
• niewyjaśniony obrzęk
• duszność
• niewyjaśniony wstrząs

Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak:²²

• zespół ciasnoty międzypowięziowej
• ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji
• nefropatia związana z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka

Oceniając stan pacjenta leczonego dabigatranem eteksylanem, należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia krwawienia. W przypadku niekontrolowanego krwawienia u dorosłych dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu – idarucyzumab.²³

Agranulocytoza i neutropenia

W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Częstość zgłaszania oszacowano na:²⁴

• 7 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku agranulocytozy
• 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku neutropenii

Bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i prewencji nawrotów ŻChZZ było badane w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Łącznie 328 dzieci i młodzieży otrzymywało dabigatran eteksylan w dostosowanych do wieku i masy ciała dawkach, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku.²⁵

Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest podobny jak u dorosłych. Działania niepożądane wystąpiły u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ.²⁶

W badaniach pediatrycznych częstość incydentów krwawienia wynosiła:²⁷

• 2,1% pacjentów (7 osób) – incydent dużego krwawienia
• 1,5% pacjentów (5 osób) – klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia
• 22,9% pacjentów (75 osób) – incydent małego krwawienia

Częstość występowania incydentów krwawień była ogólnie większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat: 23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%).<sup data-drug="Dabigatran Eteksylan Stada" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat: 23,3%; od 2 do 28

Tabela działań niepożądanych dabigatranu eteksylanu

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe zestawienie działań niepożądanych dabigatranu eteksylanu wraz z ich częstością występowania i opisem według klasyfikacji układów i narządów.

Podsumowanie profilu krwawień dabigatranu eteksylanu w badaniach klinicznych

Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków

W kluczowych badaniach dotyczących zapobiegania udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków wykazano, że stosowanie dabigatranu eteksylanu wiąże się ze:<sup data-drug="Dabigatran Eteksylan Stada" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej eteksylan dabigatranu 110 mg dwa razy na dobę lub 150 mg dwa razy na dobę występowało znamiennie niższe ryzyko zagrażającego życiu krwawienia i krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny [p 29

• znamiennie niższym ryzykiem zagrażającego życiu krwawienia
• znamiennie niższym ryzykiem krwawienia wewnątrzczaszkowego
• znamiennie niższym odsetkiem łącznych krwawień

Dla dawki 110 mg eteksylanu dabigatranu dwa razy na dobę stwierdzono znamiennie niższe ryzyko dużych krwawień w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 0,81 [p=0,0027]).³⁰

Dla dawki 150 mg eteksylanu dabigatranu dwa razy na dobę obserwowano znamiennie wyższe ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 1,48 [p=0,0005]). Działanie to obserwowano głównie u pacjentów w wieku ≥75 lat.³¹

Leczenie ZŻG/ZP i prewencja nawrotów ZŻG/ZP

W badaniach RE-COVER i RE-COVER II dotyczących leczenia zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP), pierwszorzędowe punkty końcowe bezpieczeństwa występowały istotnie rzadziej niż w przypadku warfaryny:³²

• duże krwawienie
• duże lub klinicznie istotne krwawienie
• jakiekolwiek krwawienie

W badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji ZŻG i ZP, odsetek dużych krwawień był porównywalny dla dabigatranu i warfaryny. Natomiast w badaniu RE-SONATE, odsetek dużych lub klinicznie istotnych krwawień oraz jakichkolwiek krwawień był znacząco wyższy u pacjentów otrzymujących dabigatran w porównaniu z placebo.³³

Zalecenia dotyczące monitorowania działań niepożądanych

Ze względu na ryzyko krwawień związane ze stosowaniem dabigatranu eteksylanu, zaleca się odpowiedni nadzór kliniczny, zwłaszcza w przypadku występowania jednego lub więcej czynników ryzyka. Badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia.³⁴

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia, w tym:³⁵

• pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• pacjentów jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę
• pacjentów jednocześnie przyjmujących silne inhibitory P-gp

W przypadku wystąpienia krwawienia, należy rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego działanie dabigatranu – idarucyzumabu (dostępnego dla pacjentów dorosłych).³⁶

Zgodnie z wytycznymi, wszelkie podejrzewane działania niepożądane należy zgłaszać za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.³⁷