Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan, substancja czynna produktu leczniczego Dabigatran Eteksylan Stada 150 mg, jest prolekiem, który po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu – aktywnej postaci leku w osoczu. Główna reakcja metaboliczna polega na rozszczepieniu eteksylanu dabigatranu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym wynosi około 6,5%.¹

Profil farmakokinetyczny

U zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu po doustnym podaniu eteksylanu dabigatranu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia osoczowego z osiągnięciem maksymalnego stężenia (Cmax) w ciągu 0,5-2,0 godzin po podaniu.²

Wchłanianie

Proces wchłaniania dabigatranu eteksylanu wykazuje pewne cechy charakterystyczne, szczególnie w kontekście podania okołooperacyjnego. W badaniach wykazano, że wchłanianie leku po zabiegu chirurgicznym jest relatywnie powolne w porównaniu do zdrowych osób. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest wówczas po około 6 godzinach od podania, co jest spowodowane takimi czynnikami jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz efekty samego zabiegu.³

Badania wykazały również, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania występuje głównie w dniu operacji. W następnych dniach dabigatran jest wchłaniany znacznie szybciej, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 2 godzinach od przyjęcia leku.⁴

Spożywanie pokarmu nie wpływa na biodostępność dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o około 2 godziny. Parametry Cmax i AUC są proporcjonalne do dawki leku.⁵

Istotnym aspektem związanym z wchłanianiem leku jest zachowanie integralności kapsułki. Przyjęcie peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) może spowodować zwiększenie biodostępności produktu o 75% po podaniu dawki pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym w porównaniu do podania w postaci nienaruszonej kapsułki. Z tego powodu kapsułki powinny być zawsze przyjmowane w całości.⁶

Dystrybucja

Dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w stosunkowo niewielkim stopniu (34-35%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosi od 60 do 70 litrów, co przekracza objętość całkowitej ilości wody w organizmie i wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową tego związku.⁷

Metabolizm

Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie dabigatranu u zdrowych mężczyzn wykazały, że po podaniu dożylnym lek jest wydalany głównie przez nerki (85% dawki). Około 6% podanej dawki jest wydalane z kałem. Całkowity odzysk radioaktywności po 168 godzinach od podania dawki wynosił 88-94%.⁸

Dabigatran podlega procesowi sprzęgania z kwasem glukuronowym, w wyniku czego powstają czynne farmakologicznie acyloglukuronidy. Zidentyfikowano cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity wykrywano jedynie przy użyciu bardzo czułych metod analitycznych.⁹

Dabigatran jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, co odpowiada wartości wskaźnika filtracji kłębuszkowej.¹⁰

Eliminacja

Stężenie dabigatranu w osoczu obniża się według modelu dwuwykładniczego. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi u zdrowych osób w podeszłym wieku około 11 godzin. Po wielokrotnym podaniu obserwowano wydłużenie okresu półtrwania do 12-14 godzin. Okres półtrwania nie zależy od wielkości dawki, natomiast ulega wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Niewydolność nerek istotnie wpływa na farmakokinetykę dabigatranu. W badaniach fazy I wykazano, że całkowita ekspozycja na dabigatran (wyrażona jako AUC) po doustnym podaniu leku jest około 2,7 razy większa u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 ml/min) niż u osób z prawidłową funkcją nerek.¹²

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) całkowita ekspozycja na dabigatran była około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy w porównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek.¹³

W prospektywnym badaniu u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 ml/min) otrzymujących eteksylan dabigatranu w dawce 75 mg dwa razy na dobę zaobserwowano średnie geometryczne minimalnego stężenia wynoszące 155 ng/ml (gCV 76,9%) oraz średnie geometryczne maksymalnego stężenia wynoszące 202 ng/ml (gCV 70,6%).¹⁴

Badano również możliwość usuwania dabigatranu za pomocą hemodializy u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Podczas 4-godzinnej dializy (tempo przepływu dializatu 700 ml/min, tempo przepływu krwi 200 ml/min lub 350-390 ml/min) usunięto 50-60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętego leku była proporcjonalna do tempa przepływu krwi do wartości 300 ml/min. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu zmniejszało się proporcjonalnie do spadku stężenia w osoczu, a sama dializa nie wpływała na zależność PK/PD.¹⁵

W kluczowych badaniach klinicznych obserwowano istotny wpływ funkcji nerek na farmakokinetykę dabigatranu:

• W badaniu RE-LY u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 ml/min) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek.^50-16
• W badaniu RE-COVER u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,8-krotnie i 3,6-krotnie wyższe niż u pacjentów z CrCL >80 ml/min.^{50-80 ml/min. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.”>17}

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% oraz zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Ten wpływ wieku potwierdzono w badaniu RE-LY, gdzie stężenia minimalne były wyższe o około 31% u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 a 75 lat.<sup data-drug="Dabigatran Eteksylan Stada" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 18

Niewydolność wątroby

U 12 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitej ekspozycji na dabigatran w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej z prawidłową funkcją wątroby.¹⁹

Masa ciała

Stężenia minimalne dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała >100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) w badaniach klinicznych mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg, bez wyraźnych różnic w ekspozycji na lek.^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne u pacjentów o masie ciała 20}

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenia minimalne dabigatranu były średnio o 30% wyższe. Pomimo tej różnicy nie jest wymagana modyfikacja dawkowania ze względu na płeć.²¹

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego i rasy żółtej.²²

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie eteksylanu dabigatranu zgodnie z algorytmem dawkowania określonym w protokole badania prowadziło do ekspozycji porównywalnej z obserwowaną u dorosłych z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) lub zatorowością płucną (ZP). Zbiorcza analiza danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 wykazała, że średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml u dzieci w wieku 0 do <2 lat, 63,0 ng/ml u dzieci w wieku 2 do <12 lat oraz 99,1 ng/ml u dzieci w wieku 12 do <18 lat z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ).<sup data-drug="Dabigatran Eteksylan Stada" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie eteksylanu dabigatranu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG/ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/ml odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do 23

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro nie wykazały hamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran. Wyniki te potwierdzono w badaniach in vivo u zdrowych ochotników, u których nie zaobserwowano interakcji pomiędzy dabigatranem a takimi substancjami czynnymi jak atorwastatyna (substrat CYP3A4), digoksyna (substrat dla białka transportowego P-gp) oraz diklofenak (substrat CYP2C9).²⁴