Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan, substancja czynna zawarta w produktach leczniczych Dabigatran Eteksylan Stada 150 mg, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, które mogą znacząco wpływać na jego farmakokinetykę i farmakodynamikę, a tym samym na skuteczność i bezpieczeństwo terapii. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla odpowiedniego prowadzenia pacjentów leczonych dabigatranem.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Eteksylan dabigatranu jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp), która jest białkiem transportowym. Jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp może prowadzić do zwiększenia stężenia dabigatranu w osoczu, co wymaga szczególnej uwagi klinicznej i monitorowania pacjenta pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości. W przypadku niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne dostosowanie dawki dabigatranu.²

Inhibitory P-gp

Niektóre leki silnie hamują funkcję P-gp, co może prowadzić do istotnego klinicznie wzrostu stężenia dabigatranu. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące najważniejszych inhibitorów P-gp i ich wpływu na farmakokinetykę dabigatranu:³

Inhibitory P-gp, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane:

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz o 2,53 i 2,49 razy po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.⁴
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz około 2,1-krotny i 1,9-krotny wzrost w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.⁵
• Itrakonazol, cyklosporyna – na podstawie badań in vitro można oczekiwać podobnego efektu jak w przypadku ketokonazolu.⁶
• Glekaprewir i pibrentaswir – ich jednoczesne stosowanie z eteksylanem dabigatranu zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.⁷

Inhibitory P-gp wymagające zachowania ostrożności podczas jednoczesnego stosowania:

• Takrolimus – badania in vitro wskazują, że jego hamujący wpływ na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny, jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.⁸
• Werapamil – wpływ werapamilu na ekspozycję dabigatranu różni się w zależności od czasu podania i postaci farmaceutycznej:
  • Największy wzrost ekspozycji na dabigatran (wzrost Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy) obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem eteksylanu dabigatranu.⁹
  • Efekt był mniejszy przy stosowaniu werapamilu w postaci o przedłużonym uwalnianiu (wzrost Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) oraz po wielokrotnym podawaniu werapamilu (wzrost Cmax o około 1,6 razy i AUC o około 1,5 razy).¹⁰
  • Nie stwierdzono istotnych interakcji, gdy werapamil podawano 2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy), co tłumaczy się pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach.¹¹
• Amiodaron – powoduje zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po jego odstawieniu.¹²
• Chinidyna – podawana w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki 1000 mg zwiększa wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu średnio o około 1,53 razy i 1,56 razy.¹³
• Klarytromycyna – powoduje około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax dabigatranu.¹⁴
• Tikagrelor – wpływ na farmakokinetykę dabigatranu zależy od dawki i schematu podawania:
  • Po jednoczesnym podaniu jednorazowej dawki 75 mg eteksylanu dabigatranu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru, wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy.¹⁵
  • Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę, ekspozycja na dabigatran wzrastała 1,56 i 1,46 razy dla Cmax i AUC.¹⁶
  • Podanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg eteksylanu dabigatranu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu odpowiednio o 1,49 i 1,65 razy.¹⁷
  • Podanie dawki nasycającej tikagreloru 2 godziny po dabigatranie zmniejszało ten efekt do 1,27 i 1,23 razy dla AUCτ,ss i Cmax,ss. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.¹⁸
  • Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg eteksylanu dabigatranu zwiększało skorygowane wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 i 1,29 razy.¹⁹
• Pozakonazol – wykazuje działanie hamujące P-gp, jednak nie został przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z dabigatranem.²⁰

Induktory P-gp

Leki indukujące transport przez P-gp mogą zmniejszać stężenie dabigatranu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Należy unikać jednoczesnego stosowania następujących induktorów P-gp z dabigatranem:²¹

• Ryfampicyna – wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję odpowiednio o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony po 7 dniach od zakończenia leczenia ryfampicyną, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom wyjściowym.²²
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)
• Karbamazepina
• Fenytoina

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy, takich jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy, z produktem leczniczym Dabigatran Eteksylan Stada. Leki te wywierają wpływ na P-gp (działając jako inhibitor lub jako induktor), jednak ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem nie było badane.²³

Substrat P-gp

Digoksyna – przy jednoczesnym podawaniu eteksylanu dabigatranu z digoksyną nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.²⁴

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie z następującymi lekami, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem Dabigatran Eteksylan Stada:²⁵

• Leki przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (UFH), heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna);²⁶
• Leki trombolityczne;
• Antagoniści witaminy K;
• Rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty;
• Leki hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon.²⁷

Z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY wynika, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z eteksylanem dabigatranu, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio o 2,5 raza, głównie związanych ze zmianą leczenia przeciwzakrzepowego.²⁸

Ponadto stwierdzono, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, kwasu acetylosalicylowego (ASA) lub klopidogrelu zarówno z eteksylanem dabigatranu, jak i warfaryną średnio podwaja ryzyko poważnych krwawień.²⁹

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.³⁰

Szczegółowe informacje dotyczące interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi przedstawiono poniżej:

• NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne) – stosowane w krótkotrwałym leczeniu bólu nie zwiększały ryzyka krwawienia. Jednak przewlekłe stosowanie NLPZ zwiększało ryzyko krwawienia o około 50% zarówno dla eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny.³¹
• Klopidogrel – u zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie eteksylanu dabigatranu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi. Jednak po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40%.³²
• Kwas acetylosalicylowy (ASA) – skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego z eteksylanem dabigatranu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki ASA wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg.³³
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) – nie badano skojarzonego stosowania LMWH (np. enoksaparyny) z eteksylanem dabigatranu. Po zmianie trzydniowego leczenia z enoksaparyną (40 mg/dobę podskórnie) na dabigatran, ekspozycja na dabigatran 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny była nieco niższa niż po podaniu samego dabigatranu. Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu po wcześniejszym leczeniu enoksaparyną, co prawdopodobnie jest spowodowane efektem przeniesienia terapii.³⁴

Inne interakcje

• Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) – spowodowały wzrost ryzyka krwawień we wszystkich grupach leczonych w badaniu RE-LY.³⁵
• Leki wpływające na pH żołądka:
  • Pantoprazol – jednoczesne podawanie z eteksylanem dabigatranu zmniejszało AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z eteksylanem dabigatranu w badaniach klinicznych i nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia.³⁶
  • Ranitydyna – podawanie ranitydyny jednocześnie z eteksylanem dabigatranu nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.³⁷

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi eteksylanu dabigatranu i dabigatranu

Eteksylan dabigatranu i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy spodziewać się związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.³⁸

Interakcje z alkoholem

Chociaż bezpośrednie badania interakcji dabigatranu z alkoholem nie zostały szczegółowo opisane w charakterystyce produktu leczniczego, to interakcja ta wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalne zagrożenia. Spożywanie alkoholu podczas leczenia dabigatranem eteksylanem może wiązać się z następującymi ryzykami:

• Zwiększone ryzyko krwawienia – alkohol ma właściwości antyagregacyjne i może nasilać przeciwzakrzepowe działanie dabigatranu, szczególnie gdy jest spożywany w dużych ilościach.
• Wpływ na metabolizm wątrobowy – mimo że dabigatran nie jest metabolizowany przez cytochrom P450, przewlekłe spożywanie alkoholu może wpływać na czynność wątroby, co pośrednio może oddziaływać na metabolizm różnych leków.
• Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego – alkohol może podrażniać błonę śluzową przewodu pokarmowego, co w połączeniu z dabigatranem może zwiększać ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego.
• Przestrzeganie zaleceń terapeutycznych – spożywanie alkoholu może prowadzić do nieprzestrzegania zaleconego schematu dawkowania dabigatranu.

Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas leczenia dabigatranem. W przypadku regularnego spożywania alkoholu należy poinformować o tym lekarza prowadzącego, który może zalecić dodatkowe monitorowanie parametrów krzepnięcia i funkcji wątroby.

Tabela interakcji z dabigatranem

Jak wynika z przedstawionych danych, dabigatran eteksylan wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, szczególnie za pośrednictwem glikoproteiny P. Najsilniejsze interakcje zwiększające stężenie dabigatranu i ryzyko krwawienia obserwuje się przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów P-gp, takich jak ketokonazol, dronedaron, itrakonazol czy cyklosporyna. Z kolei induktory P-gp, jak ryfampicyna, znacząco zmniejszają stężenie dabigatranu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności przeciwzakrzepowej.³⁹

W terapii dabigatranem, szczególną uwagę należy zwrócić na możliwe interakcje farmakodynamiczne z innymi lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Jednoczesne stosowanie dabigatranu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest zazwyczaj przeciwwskazane, a stosowanie z lekami przeciwpłytkowymi wymaga ostrożności i regularnego monitorowania pacjenta.⁴⁰