Właściwości farmakokinetyczne
Cyclophosphamide Accord 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne cyklofosfamidu

Cyklofosfamid jest podawany w postaci nieaktywnego proleku, który wymaga aktywacji metabolicznej w wątrobie aby wykazać działanie terapeutyczne. Właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania substancji czynnej, które szczegółowo opisano poniżej.¹

Wchłanianie

Po podaniu pozajelitowym cyklofosfamid charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem. Proces ten zapewnia szybkie osiągnięcie odpowiedniego stężenia leku w krwiobiegu.²

Dystrybucja

W przypadku cyklofosfamidu zdolność wiązania się z białkami osocza jest względnie niska i wynosi mniej niż 20%. Natomiast jego metabolity wykazują większą zdolność wiązania z białkami, która jednak nie przekracza 70%. W przypadku aktywnych metabolitów cyklofosfamidu, ich dokładny stopień wiązania z białkami nie został określony.³

Cyklofosfamid charakteryzuje się dobrą penetracją do różnych tkanek organizmu. Substancja czynna jest wykrywalna w płynie mózgowo-rdzeniowym, co wskazuje na zdolność przenikania przez barierę krew-mózg. Ponadto, cyklofosfamid jest obecny w mleku kobiecym, a zarówno substancja macierzysta, jak i jej metabolity mają zdolność przenikania przez barierę łożyskową, co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście stosowania leku u kobiet w ciąży.⁴

Metabolizm

Cyklofosfamid, jako prolek, podlega bioaktywacji w wątrobie w procesie I fazy metabolizmu. Proces ten zachodzi przy udziale enzymów należących do układu cytochromu P450 (CYP), prowadząc do powstania czynnych metabolitów: 4-hydroksycyklofosfamidu i aldofosfamidu, który jest postacią tautomeryczną 4-hydroksycyklofosfamidu.⁵

W bioaktywacji cyklofosfamidu uczestniczy szereg izoenzymów cytochromu P450, w tym:

• CYP2A6
• CYP2B6 – wykazuje największą aktywność 4-hydroksylazy
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP3A4

W procesach detoksykacji związków aktywnych istotną rolę odgrywają enzymy S-transferaza glutationu (GSTA1, GSTP1) oraz dehydrogenaza alkoholowa (ALDH1, ALDH3).⁶

Maksymalne stężenie aktywnych metabolitów w osoczu jest osiągane w ciągu od 2 do 4 godzin po podaniu cyklofosfamidu (zarówno dożylnie, jak i doustnie). Po osiągnięciu stężenia maksymalnego następuje szybki spadek poziomu aktywnych metabolitów w osoczu.⁷

Wydalanie

Okres półtrwania cyklofosfamidu w osoczu jest podobny zarówno u pacjentów dorosłych, jak i dzieci, i wynosi około 4 do 8 godzin. Nie określono dokładnie okresu półtrwania czynnych metabolitów cyklofosfamidu.⁸

W przypadku dożylnego podania dużych dawek cyklofosfamidu, stosowanych np. w ramach przygotowania do allogenicznego przeszczepienia szpiku kostnego, stężenie czystego cyklofosfamidu w osoczu zachowuje liniową kinetykę pierwszego rzędu. Przy stosowaniu wysokich dawek obserwuje się zwiększone stężenie nieczynnych metabolitów w porównaniu z konwencjonalnym leczeniem cyklofosfamidem. Zjawisko to wskazuje na wysycenie układów aktywujących enzymów, przy jednoczesnym braku wpływu na etapy metabolizmu prowadzące do powstania nieczynnych metabolitów.⁹

Podczas terapii wielodniowej z zastosowaniem dużych dawek cyklofosfamidu obserwuje się zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) dla związku macierzystego. Zjawisko to jest prawdopodobnie wynikiem autoindukcji aktywności metabolizmu mikrosomalnego.¹⁰

Cyklofosfamid i jego metabolity są wydalane z organizmu głównie przez nerki, co ma istotne znaczenie przy stosowaniu tego leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Charakterystyka produktu

Produkt leczniczy Cyclophosphamide Accord dostępny jest w dwóch mocach: 500 mg oraz 1000 mg, w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji. Każda fiolka produktu 500 mg zawiera 534,5 mg cyklofosfamidu jednowodnego, co odpowiada 500 mg cyklofosfamidu. Natomiast fiolka produktu 1000 mg zawiera 1069,0 mg cyklofosfamidu jednowodnego, co odpowiada 1000 mg cyklofosfamidu.¹²

Po rekonstytucji stężenie cyklofosfamidu (bezwodnego) wynosi 20 mg/mL roztworu.¹³