Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Cyclophosphamide Accord

Cyclophosphamide Accord, jako lek cytostatyczny, wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono kluczowe obszary, na które należy zwrócić uwagę przy leczeniu pacjentów tym produktem.¹

Reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwość krzyżowa

W trakcie terapii cyklofosfamidem odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznych, również zakończone zgonem. Istnieje również ryzyko wystąpienia nadwrażliwości krzyżowej na inne leki alkilujące, co należy uwzględnić przy planowaniu leczenia.²

Mielosupresja i zahamowanie czynności układu odpornościowego

Leczenie cyklofosfamidem może prowadzić do zahamowania czynności szpiku kostnego (niedokrwistość, leukopenia, neutropenia i małopłytkowość) oraz znaczącego zahamowania odpowiedzi odpornościowej. Te działania mogą skutkować ciężkimi, czasem śmiertelnymi zakażeniami, posocznicą i wstrząsem septycznym. Zakażenia mogą mieć etiologię bakteryjną, grzybiczą, wirusową, pierwotniaczą lub pasożytniczą.³

Ważnym aspektem jest też możliwość reaktywacji utajonych zakażeń różnego pochodzenia podczas terapii cyklofosfamidem.⁴

Monitorowanie parametrów hematologicznych

Wszyscy pacjenci poddawani leczeniu cyklofosfamidem wymagają ścisłej kontroli parametrów hematologicznych. Kontrola ta jest niezbędna przed każdym podaniem leku oraz regularnie w trakcie terapii. Jeśli liczba leukocytów spadnie poniżej 3000 komórek/mm³, konieczne mogą być częstsze kontrole. Zaleca się dostosowanie dawkowania w zależności od stopnia mielosupresji.⁵

Nie należy podawać cyklofosfamidu pacjentom z liczbą leukocytów poniżej 2500 komórek/mm³ i/lub liczbą płytek krwi poniżej 50 000 komórek/mm³, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.⁶

Najmniejsze wartości parametrów hematologicznych obserwuje się zwykle w 1. i 2. tygodniu leczenia. Szpik kostny zwykle odzyskuje prawidłową funkcję stosunkowo szybko, a liczba krwinek normalizuje się po około 20 dniach.⁷

Postępowanie w przypadku zakażeń

Zakażenia występujące podczas leczenia cyklofosfamidem, w tym gorączka neutropeniczna, muszą być odpowiednio leczone. W przypadkach neutropenii można rozważyć profilaktykę przeciwinfekcyjną, a w przypadku gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i/lub leków przeciwgrzybiczych.⁸

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego lub z ciężkim zahamowaniem czynności układu odpornościowego należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu cyklofosfamidu.⁹

U pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane lub należy je przerwać albo zmniejszyć dawkę leku.¹⁰

Toksyczne działanie na drogi moczowe i nerki

Podczas leczenia cyklofosfamidem obserwowano krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i hematurię. Mogą również rozwinąć się owrzodzenia i/lub martwica pęcherza, zwłóknienie i zwężenie pęcherza oraz wtórne zmiany nowotworowe. Te działania niepożądane mogą prowadzić do konieczności przerwania leczenia, a w niektórych przypadkach mogą być przyczyną zgonu.¹¹

Zarówno krótko-, jak i długotrwałe stosowanie cyklofosfamidu może prowadzić do działania urotoksycznego. Opisywano przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza po podaniu nawet pojedynczych dawek leku. W razie zwłóknienia, krwawień lub rozwoju wtórnej zmiany nowotworowej konieczna może być cystektomia.¹²

Ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza może być zwiększone przez wcześniejszą lub jednoczesną radioterapię albo leczenie busulfanem.¹³

Ocena układu moczowego i zapobieganie powikłaniom

Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykluczenie lub korekta jakiejkolwiek przyczyny niedrożności dróg moczowych. Należy regularnie oceniać osad moczu w celu wykrycia krwinek czerwonych i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i nerki.¹⁴

Stosowanie mesny i/lub znaczne nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może znacząco zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania leku na pęcherz moczowy. Ważne jest upewnienie się, że pacjent regularnie opróżnia pęcherz.¹⁵

Krwinkomocz zwykle ustępuje w ciągu kilku dni po zaprzestaniu stosowania cyklofosfamidu, ale może utrzymywać się dłużej. Ciężkie krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego wymaga zazwyczaj przerwania leczenia.¹⁶

Stosowanie cyklofosfamidu wiązało się również z wystąpieniem nefrotoksyczności, w tym z martwicą kanalików nerkowych, oraz hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego i zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego).¹⁷

Kardiotoksyczność

W trakcie leczenia cyklofosfamidem obserwowano zapalenie mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, które mogło prowadzić do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem zakończonej zgonem. Badania histopatologiczne wykazały przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego.¹⁸

Ostre działanie kardiotoksyczne odnotowano po podaniu pojedynczych dawek cyklofosfamidu wynoszących zaledwie 20 mg/kg mc.¹⁹

Po zastosowaniu schematów leczenia obejmujących cyklofosfamid zgłaszano występowanie arytmii nadkomorowych (w tym migotanie i trzepotanie przedsionków) oraz arytmii komorowych (włącznie ze znacznym wydłużeniem odstępu QT związanym z częstoskurczem komorowym).²⁰

Ryzyko kardiotoksycznego działania cyklofosfamidu może być zwiększone w następujących przypadkach:

• po podaniu dużych dawek cyklofosfamidu
• u pacjentów w podeszłym wieku
• u pacjentów poddawanych wcześniej napromienianiu okolicy serca
• u pacjentów otrzymujących wcześniej lub jednocześnie inne leki o działaniu kardiotoksycznym

²¹

Szczególna ostrożność jest konieczna u pacjentów z czynnikami ryzyka dla kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca.²²

Działanie toksyczne na płuca

W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem opisywano występowanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby wenookluzyjnej płuc i inne postacie toksycznego działania na płuca, prowadzące czasem do niewydolności oddechowej.²³

Chociaż częstość związanych ze stosowaniem cyklofosfamidu działań toksycznych na płuca jest niewielka, to rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią, są złe. Późne wystąpienie nieinfekcyjnego zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia) wiąże się ze szczególnie dużą śmiertelnością. Zapalenie płuc może rozwinąć się nawet po upływie lat po leczeniu cyklofosfamidem.²⁴

Ostre działanie toksyczne na płuca opisano po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu.²⁵

Wtórne nowotwory

Tak jak wszystkie terapie cytotoksyczne, leczenie cyklofosfamidem wiąże się z ryzykiem rozwoju wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających. Zwiększone jest ryzyko rozwoju raka dróg moczowych, a także ryzyko zmian mielodysplastycznych, częściowo postępujących do ostrej białaczki.²⁶

Inne nowotwory zgłaszane po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym to chłoniak, rak tarczycy i mięsaki. W niektórych przypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego.²⁷

Ryzyko raka pęcherza można znacząco zmniejszyć stosując profilaktykę krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego.²⁸

Choroba wenookluzyjna wątroby

U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid notowano chorobę wenookluzyjną wątroby (VOLD). Głównym czynnikiem ryzyka jest cytoredukcja w okresie przygotowawczym do przeszczepienia szpiku, w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfanem lub innymi lekami.²⁹

Po terapii cytoredukcyjnej objawy kliniczne VOLD rozwijają się zazwyczaj od 1 do 2 tygodni po przeszczepieniu i charakteryzują się:

• nagłym zwiększeniem masy ciała
• bolesnym powiększeniem wątroby
• wodobrzuszem
• hiperbilirubinemią i/lub żółtaczką

³⁰

Istnieją również doniesienia, że VOLD może rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi czas małe immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu. Powikłaniem VOLD może być zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Odnotowano przypadek spowodowanej działaniem cyklofosfamidu choroby wenookluzyjnej wątroby zakończonej zgonem.³¹

Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD należą:

• istniejące zaburzenia czynności wątroby
• wcześniejsza radioterapia brzucha
• niski stopień sprawności pacjenta

³²

Istnieją doniesienia o zmniejszeniu częstości VOLD, jeśli zachowany jest odstęp co najmniej 24 godzin między ostatnim podaniem busulfanu a pierwszym podaniem cyklofosfamidu.³³

Genotoksyczność

Cyklofosfamid ma działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych, jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci.³⁴

Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia i przez 12 miesięcy od jego zakończenia. Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy od jego zakończenia.³⁵

Dane pochodzące z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie odsetka implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko wad wrodzonych. Należy to brać pod uwagę w razie planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem.³⁶

Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji.³⁷

Płodność

Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować niepłodność u obu płci. Przed rozpoczęciem leczenia cyklofosfamidem należy poinformować mężczyzn o możliwości konserwacji nasienia.³⁸

Zaburzenie procesu gojenia się ran

Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe procesy gojenia się ran.³⁹

Inne środki ostrożności dotyczące stosowania cyklofosfamidu

Łysienie

Zgłaszano przypadki wypadania włosów, które mogą występować częściej podczas stosowania większych dawek. Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia. Można oczekiwać, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu leczenia lub nawet w trakcie leczenia, chociaż mogą mieć inną strukturę i kolor.⁴⁰

Nudności i wymioty

Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty. Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania leków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia tych objawów. Spożywanie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane działaniem cyklofosfamidu.⁴¹

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.⁴²

Podanie poza żyłę

Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek po przypadkowym podaniu produktu leczniczego poza żyłę jest małe.⁴³

W razie niezamierzonego podania cyklofosfamidu poza żyłę należy:

1. Natychmiast przerwać infuzję
2. Odessać wynaczyniony roztwór cyklofosfamidu, stosując kaniulę umieszczoną w miejscu podania
3. Zastosować inne właściwe środki zaradcze
4. Przepłukać obszar roztworem soli fizjologicznej
5. Zapewnić kończynie odpoczynek

⁴⁴

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza ciężkimi, zmniejszone wydalanie nerkowe może spowodować zwiększenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Konsekwencją może być zwiększona toksyczność, co należy uwzględnić podczas ustalania dawkowania u tych pacjentów.⁴⁵

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą wiązać się z osłabionym działaniem cyklofosfamidu. Może to wpływać na skuteczność leczenia produktem Cyclophosphamide Accord i należy brać to pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji reakcji pacjenta na wybraną dawkę.⁴⁶

Ze względu na porfirogenne działanie cyklofosfamidu należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrą porfirią.⁴⁷

Stosowanie u innych grup pacjentów

U pacjentów z niewydolnością nadnerczy konieczne może być zastosowanie większej dawki glikokortykosteroidów w razie narażenia na stres związany z toksycznym działaniem cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.⁴⁸

Ostrożność zalecana jest również u pacjentów z cukrzycą, gdyż cyklofosfamid może oddziaływać z insuliną i innymi lekami przeciwcukrzycowymi.⁴⁹

Zasadniczo cytostatyków (w tym cyklofosfamidu) nie należy stosować u pacjentów, u których od zabiegu chirurgicznego upłynęło mniej niż 10 dni.⁵⁰