Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Cyklosporyna, jako substancja aktywna produktu leczniczego Cyclaid, wchodzi w liczne interakcje z produktami leczniczymi oraz innymi substancjami, co ma istotne znaczenie kliniczne. Mechanizmy tych interakcji są zróżnicowane, jednak głównie obejmują wpływ na aktywność enzymów metabolizujących, szczególnie cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), oraz na funkcjonowanie transporterów błonowych, takich jak glikoproteina P (P-gp) i białka transportujące aniony organiczne (OATP).¹

Mechanizmy interakcji lekowych z cyklosporyną

Interakcje lekowe z cyklosporyną można podzielić na dwie główne kategorie:

• Interakcje wpływające na stężenie cyklosporyny – leki i substancje mogące zwiększać lub zmniejszać stężenie cyklosporyny w osoczu lub krwi pełnej
• Interakcje wynikające z działania cyklosporyny na inne leki – cyklosporyna jako inhibitor CYP3A4, transportera wielolekowego P-gp oraz białek OATP może zwiększać osoczowe stężenia innych jednocześnie stosowanych leków

W przypadku pacjentów po transplantacji, u których stosuje się Cyclaid, należy systematycznie monitorować stężenie cyklosporyny we krwi i odpowiednio dostosowywać dawkowanie, szczególnie przy wprowadzaniu lub odstawianiu leków mogących wchodzić w interakcje.²

U pacjentów przyjmujących cyklosporynę ze wskazań pozatransplantacyjnych, gdzie związek między stężeniem we krwi a efektem klinicznym nie jest tak jednoznacznie ustalony, bardziej zasadna może być regularna ocena czynności nerek i monitorowanie działań niepożądanych niż samo oznaczanie stężenia leku.³

Produkty lecznicze zmniejszające stężenie cyklosporyny

Induktory enzymu CYP3A4 i/lub glikoproteiny P powodują zmniejszenie stężenia cyklosporyny w organizmie. Do leków obniżających stężenie cyklosporyny należą:⁴

• Barbiturany – leki przeciwpadaczkowe i nasenne
• Leki przeciwpadaczkowe – karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina
• Antybiotyki – nafcylina, sulfadymidyna podawana dożylnie
• Leki przeciwlipidowe – probukol
• Leki stosowane w leczeniu otyłości – orlistat
• Preparaty ziołowe – Hypericum perforatum (ziele dziurawca)
• Inne – tyklopidyna, sulfinpyrazon, terbinafina, bozentan

Szczególną uwagę należy zwrócić na Hypericum perforatum (ziele dziurawca), którego jednoczesne stosowanie z produktem Cyclaid jest przeciwwskazane ze względu na znaczące ryzyko zmniejszenia stężenia cyklosporyny we krwi i osłabienie działania leczniczego.⁵

Ryfampicyna indukuje jelitowy i wątrobowy metabolizm cyklosporyny, co może wymagać 3-5-krotnego zwiększenia dawki cyklosporyny podczas jednoczesnego stosowania.⁶

Oktreotyd zmniejsza dostępność cyklosporyny po podaniu doustnym, co może wymagać zwiększenia dawki cyklosporyny o 50% lub zmiany na podawanie dożylne.⁷

Produkty lecznicze zwiększające stężenie cyklosporyny

Inhibitory enzymu CYP3A4 i/lub glikoproteiny P mogą powodować zwiększenie stężenia cyklosporyny. Do leków zwiększających stężenie cyklosporyny należą:⁸

• Blokery kanału wapniowego – nikardypina, werapamil (zwiększa stężenie cyklosporyny 2-3 razy)
• Leki wpływające na przewód pokarmowy – metoklopramid
• Hormony i leki hormonalne – doustne środki antykoncepcyjne, metyloprednizolon w dużych dawkach, danazol (zwiększa stężenie cyklosporyny o około 50%)
• Leki stosowane w dnie moczanowej – allopurynol
• Kwasy żółciowe – kwas cholowy i jego pochodne
• Leki przeciwwirusowe – inhibitory proteazy, telaprewir (zwiększa ekspozycję na cyklosporynę około 4,64 razy)
• Leki stosowane w onkologii – imatynib (zwiększa AUC i Cmax cyklosporyny o około 20%)
• Inne – kolchicyna, nefazodon, kannabidiol (inhibitor P-gp)

Antybiotyki makrolidowe:⁹

• Erytromycyna może 4-7-krotnie zwiększać AUC cyklosporyny, co zwiększa ryzyko nefrotoksyczności
• Klarytromycyna podwaja AUC cyklosporyny
• Azytromycyna zwiększa stężenie cyklosporyny o około 20%

Azolowe leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i worykonazol) mogą ponad dwukrotnie zwiększać AUC cyklosporyny.¹⁰

Amiodaron znacznie zwiększa stężenie cyklosporyny w osoczu, jednocześnie podwyższając stężenie kreatyniny w surowicy. Interakcja ta utrzymuje się przez dłuższy czas po odstawieniu amiodaronu ze względu na jego bardzo długi okres półtrwania (około 50 dni).¹¹

Diltiazem (w dawkach 90 mg/dobę) może zwiększać stężenie cyklosporyny w osoczu nawet o 50%.¹²

W przypadku kannabidiolu (inhibitor P-gp) należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego podawania z cyklosporyną i ściśle monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych. U biorców przeszczepu należy kontrolować minimalne stężenia cyklosporyny we krwi pełnej i w razie potrzeby zmodyfikować dawkę.¹³

Interakcje z żywnością

Spożywanie grejpfrutów lub soku grejpfrutowego jednocześnie z przyjmowaniem cyklosporyny zwiększa biodostępność tego leku, co może prowadzić do zwiększenia stężenia cyklosporyny we krwi.¹⁴

Interakcje zwiększające ryzyko nefrotoksyczności

Szczególną ostrożność należy zachować podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym, takimi jak:¹⁵

• Antybiotyki – aminoglikozydy (gentamycyna, tobramycyna), cyprofloksacyna, wankomycyna, trimetoprym w połączeniu z sulfametoksazolem
• Leki przeciwgrzybicze – amfoterycyna B
• Leki hipolipemizujące – pochodne kwasu fibrynowego (bezafibrat, fenofibrat)
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – diklofenak, naproksen, sulindak
• Leki przeciwnowotworowe – melfalan, metotreksat
• Antagoniści receptora histaminowego H₂ – cymetydyna, ranitydyna

Podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny z lekami o potencjalnym synergistycznym działaniu nefrotoksycznym należy dokładnie monitorować czynność nerek. W przypadku wystąpienia istotnych zaburzeń czynności nerek, należy zmniejszyć dawkę jednocześnie stosowanego leku lub rozważyć alternatywną terapię.¹⁶

Należy bezwzględnie unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu ze względu na ryzyko toksycznego wpływu na nerki i interakcji farmakokinetycznych za pośrednictwem CYP3A4 i/lub P-gp.¹⁷

Wpływ terapii lekami przeciwwirusowymi DAA

Leki przeciwwirusowe o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA, ang. Direct Acting Antivirals) stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C mogą wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny poprzez zmiany czynności wątroby związane z eliminacją wirusa HCV. Podczas terapii DAA konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia cyklosporyny i ewentualne dostosowanie dawki w celu zapewnienia ciągłej skuteczności leczenia.¹⁸

Wpływ cyklosporyny na inne produkty lecznicze

Cyklosporyna jako inhibitor CYP3A4, transportera wielolekowego glikoproteiny P (P-gp) i białek transportujących aniony organiczne (OATP) może zwiększać stężenie w osoczu leków będących substratami tych enzymów i transporterów.¹⁹

Cyklosporyna może zmniejszać klirens następujących leków:²⁰

• Digoksyna – lek nasercowy
• Kolchicyna – lek przeciw dnie moczanowej
• Statyny – inhibitory reduktazy HMG-CoA stosowane w leczeniu hipercholesterolemii
• Etopozyd – lek przeciwnowotworowy

Przy jednoczesnym stosowaniu któregokolwiek z tych leków z cyklosporyną konieczne jest prowadzenie dokładnej obserwacji klinicznej w celu wczesnego wykrycia potencjalnych działań toksycznych, co może wymagać zmniejszenia dawki lub odstawienia leku.

Wpływ cyklosporyny na statyny

Podczas jednoczesnego stosowania statyn z cyklosporyną ich dawkowanie należy zmniejszyć zgodnie z zaleceniami producentów. Należy unikać jednoczesnego stosowania niektórych statyn, zgodnie z informacjami w ich charakterystykach produktu. Leczenie statynami powinno zostać czasowo wstrzymane lub całkowicie przerwane u pacjentów z objawami miopatii lub z czynnikami ryzyka predysponującymi do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z niewydolnością nerek spowodowaną rabdomiolizą.²¹

Inne ważne interakcje z cyklosporyną

Zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym podawaniu cyklosporyny z lerkanidypiną.²²

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny z aliskirenem (substrat P-gp) powoduje znaczące zwiększenie stężenia aliskirenu (Cmax około 2,5 razy i AUC około 5-krotnie) bez istotnego wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny. Takie połączenie nie jest zalecane.²³

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu z cyklosporyną ze względu na jej hamujące działanie na P-gp.²⁴

Jednoczesne stosowanie nifedypiny z cyklosporyną może nasilać przerost dziąseł w porównaniu z przerostem obserwowanym po podaniu samej cyklosporyny.²⁵

Stosowanie diklofenaku z cyklosporyną zwiększa jego biodostępność, co może skutkować odwracalnymi zaburzeniami czynności nerek. Zwiększenie biodostępności diklofenaku wynika prawdopodobnie ze zmniejszenia efektu pierwszego przejścia. Natomiast w przypadku NLPZ o małym efekcie pierwszego przejścia (np. kwas acetylosalicylowy) nie należy spodziewać się zwiększenia ich biodostępności.²⁶

W badaniach klinicznych z zastosowaniem ewerolimusu lub syrolimusu w skojarzeniu z cyklosporyną obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Działanie to ustępowało po zmniejszeniu dawki cyklosporyny. Natomiast ewerolimus i syrolimus mają niewielki wpływ na farmakokinetykę cyklosporyny, chociaż same ulegają istotnemu zwiększeniu stężenia we krwi podczas jednoczesnego podawania z cyklosporyną.²⁷

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną leków oszczędzających potas (np. moczopędnych oszczędzających potas, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptora angiotensyny II) lub leków zawierających potas, ponieważ może to prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy.²⁸

Cyklosporyna może zwiększać stężenie repaglinidu w osoczu, prowadząc do zwiększonego ryzyka hipoglikemii.²⁹

Jednoczesne podawanie bozentanu i cyklosporyny powoduje kilkakrotne zwiększenie stężenia bozentanu oraz 35% zmniejszenie stężenia cyklosporyny, dlatego takie połączenie nie jest zalecane.³⁰

Podawanie ambrisentanu z cyklosporyną powoduje około 2-krotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan, natomiast ekspozycja na cyklosporynę zwiększa się tylko nieznacznie (około 10%).³¹

U pacjentów onkologicznych otrzymujących jednocześnie dożylne leczenie antybiotykami antracyklinowymi (np. doksorubicyną, mitoksantronem, daunorubicyną) i bardzo dużymi dawkami cyklosporyny obserwowano znaczne zwiększenie ekspozycji na te antybiotyki.³²

Interakcje cyklosporyny z alkoholem

Brak jest szczegółowych danych dotyczących interakcji cyklosporyny (Cyclaid) z alkoholem w przedstawionych materiałach źródłowych. Jednakże, należy zwrócić uwagę, że produkt Cyclaid zawiera etanol jako substancję pomocniczą:

• Kapsułka miękka 25 mg zawiera 25 mg etanolu
• Kapsułka miękka 50 mg zawiera 50 mg etanolu
• Kapsułka miękka 100 mg zawiera 100 mg etanolu

Chociaż ilość alkoholu w kapsułkach jest niewielka, to spożywanie alkoholu podczas terapii cyklosporyną nie jest zalecane z kilku powodów:

1. Potencjalne obciążenie wątroby – zarówno cyklosporyna, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności
2. Ryzyko interakcji farmakodynamicznych – alkohol może nasilać immunosupresyjne działanie cyklosporyny
3. Wpływ na farmakokinetykę – alkohol może wpływać na aktywność enzymów cytochromu P450, w tym CYP3A4, który jest głównym enzymem metabolizującym cyklosporynę
4. Zwiększone ryzyko nefrotoksyczności – połączenie może nasilać potencjalne działanie nefrotoksyczne cyklosporyny

Ze względu na potencjalne ryzyko interakcji i brak szczegółowych danych klinicznych, pacjenci przyjmujący cyklosporynę (Cyclaid) powinni unikać spożywania alkoholu lub co najmniej ograniczyć jego ilość, a także skonsultować się z lekarzem odnośnie do bezpiecznego stosowania alkoholu podczas terapii.

Interakcje z preparatami szczepionkowymi

Podczas leczenia cyklosporyną szczepienia mogą być mniej skuteczne ze względu na immunosupresyjne działanie leku. Należy bezwzględnie unikać stosowania żywych szczepionek atenuowanych u pacjentów przyjmujących cyklosporynę.³³

Interakcje u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że badania interakcji z cyklosporyną zostały przeprowadzone wyłącznie u osób dorosłych. Nie ma więc specyficznych danych dotyczących interakcji u dzieci i młodzieży, dlatego należy zachować szczególną ostrożność w tej grupie wiekowej.³⁴

Tabela z listą kluczowych interakcji cyklosporyny