Właściwości farmakokinetyczne leku Cyclaid (cyklosporyna)

Właściwości farmakokinetyczne cyklosporyny obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które zostały szczegółowo zbadane u różnych grup pacjentów. Poniżej przedstawiono charakterystykę tych procesów z uwzględnieniem danych dotyczących zmienności parametrów farmakokinetycznych oraz wpływu różnych czynników na farmakokinetykę cyklosporyny.¹

Proces wchłaniania i biodostępność

Po doustnym podaniu Cyclaidu, wchłanianie cyklosporyny charakteryzuje się znaczną zmiennością. Maksymalne stężenia we krwi są osiągane w czasie od 1 do 6 godzin po podaniu doustnym. Biodostępność bezwzględna cyklosporyny po podaniu doustnym jest stosunkowo niska i wynosi od 20% do 50%, co oznacza, że tylko część podanej dawki dociera do krążenia ogólnego.²

Proces wchłaniania cyklosporyny charakteryzuje się następującymi cechami:

• Zmienność wchłaniania – proces jest zmienny i może być zależny od spożytego pokarmu³
• Wpływ posiłków wysokotłuszczowych – po podaniu leku z wysokotłuszczowym posiłkiem obserwowano około 37% zwiększenie AUC i Cmax⁴
• Liniowość farmakokinetyki – w zakresie dawek terapeutycznych maksymalne stężenia leku w osoczu oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) są proporcjonalne do dawki; jednak w przypadku krwi pełnej zależność ta jest nieliniowa⁵
• Biorównoważność postaci farmaceutycznych – produkty lecznicze cyklosporyny w postaci roztworu i kapsułek miękkich są biorównoważne⁶
• Zmienność międzyosobnicza i wewnątrzosobnicza – wynosi od 18% do 74%, co oznacza znaczne różnice w stężeniach leku między pacjentami oraz u tego samego pacjenta w różnym czasie⁷

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu cyklosporyna ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Lek w większości dystrybuje się do tkanek poza krwią, a średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 3,5 l/kg, co wskazuje na wysokie powinowactwo do tkanek.⁸

Rozkład cyklosporyny w elementach morfotycznych krwi i osoczu przedstawia się następująco:

W osoczu cyklosporyna wykazuje wysokie powinowactwo do białek – około 90% leku jest związane z białkami osocza, głównie z lipoproteinami.⁹

Metabolizm

Cyklosporyna podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie w wątrobie. W procesie tym powstaje około 15 różnych metabolitów. Głównym enzymem odpowiedzialnym za biotransformację cyklosporyny jest cytochrom P450 3A4 (CYP3A4).¹⁰

Główne szlaki metaboliczne cyklosporyny obejmują:

• Monohyroksylację – dołączenie jednej grupy hydroksylowej do cząsteczki
• Dihyrdoksylację – dołączenie dwóch grup hydroksylowych
• N-demetylację – odłączenie grupy metylowej od atomu azotu w różnych miejscach cząsteczki¹¹

Wszystkie zidentyfikowane dotychczas metabolity zachowują nienaruszoną strukturę peptydową związku macierzystego. Warto zaznaczyć, że aktywność farmakologiczna metabolitów jest znacznie niższa niż związku macierzystego – niektóre z metabolitów wykazują słabe działanie immunosupresyjne, którego nasilenie stanowi maksymalnie jedną dziesiątą działania niezmienionej cyklosporyny.¹²

Eliminacja

Eliminacja cyklosporyny zachodzi głównie drogą żółciową. Z całkowitej podanej doustnie dawki leku, jedynie 6% wydalane jest z moczem, a tylko 0,1% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Oznacza to, że lek jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem.¹³

Okres półtrwania cyklosporyny w fazie eliminacji charakteryzuje się dużą zmiennością w zależności od zastosowanej metody oznaczania i badanej populacji. Dostępne dane wskazują na następujące wartości okresu półtrwania:

• U zdrowych ochotników: 6,3 godziny
• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby: 20,4 godziny
• U pacjentów po transplantacji nerki: około 11 godzin (zakres od 4 do 25 godzin)¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek klirens układowy cyklosporyny stanowi około dwie trzecie średniego klirensu układowego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Oznacza to, że niewydolność nerek spowalnia usuwanie leku z organizmu. Należy jednak zauważyć, że mniej niż 1% podanej dawki jest usuwane za pomocą dializy, co oznacza, że dializa ma ograniczony wpływ na stężenia cyklosporyny w organizmie.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby występują istotne zmiany w farmakokinetyce cyklosporyny:

• Może wystąpić około 2- do 3-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny¹⁶
• W badaniu z udziałem pacjentów z ciężką chorobą wątroby i marskością wątroby potwierdzoną w biopsji okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 20,4 godziny (zakres od 10,8 do 48,0 godz.), w porównaniu z 7,4 do 11,0 godz. u osób zdrowych¹⁷

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne pochodzące od dzieci i młodzieży, którym podawano cyklosporynę, są ograniczone, ale dostępne wyniki wskazują na następujące wartości parametrów farmakokinetycznych:

• U 15 pacjentów w wieku 3-16 lat po przeszczepieniu nerki: klirens cyklosporyny z krwi pełnej po podaniu dożylnym wyniósł 10,6±3,7 ml/min/kg mc. (oznaczanie metodą radioimmunologiczną – RIA Cyclo-trac)¹⁸
• W badaniu z udziałem 7 pacjentów w wieku 2-16 lat po przeszczepieniu nerki: klirens cyklosporyny wynosił od 9,8 do 15,5 ml/min/kg mc.¹⁹
• U 9 pacjentów w wieku 0,65-6 lat po przeszczepieniu wątroby: klirens wyniósł 9,3±5,4 ml/min/kg mc. (oznaczanie metodą HPLC)²⁰

Różnice w biodostępności pomiędzy preparatami cyklosporyny występujące u dzieci są porównywalne do tych obserwowanych u osób dorosłych, co wskazuje na podobne mechanizmy wpływające na biodostępność leku niezależnie od wieku pacjenta.²¹