Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Cyclaid

Produkt leczniczy Cyclaid, zawierający jako substancję czynną cyklosporynę, wymaga szczególnego nadzoru medycznego ze względu na potencjalne działania niepożądane oraz konieczność monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania oraz zalecane środki ostrożności.¹

Nadzór medyczny

Ze względu na profil działania immunosupresyjnego, Cyclaid powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej. Lekarz prowadzący musi zapewnić pacjentowi odpowiednią opiekę obejmującą:²

• Regularne pełne badanie lekarskie
• Systematyczne pomiary ciśnienia tętniczego krwi
• Kontrolę parametrów laboratoryjnych określających bezpieczeństwo terapii

Pacjenci po transplantacji stosujący Cyclaid powinni być prowadzeni przez specjalistyczne ośrodki transplantacyjne dysponujące odpowiednim zapleczem diagnostycznym oraz możliwością szybkiej interwencji medycznej. Lekarz odpowiedzialny za leczenie podtrzymujące musi otrzymać pełną dokumentację dotyczącą pacjenta, aby zapewnić właściwą obserwację pooperacyjną.³

Ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych

Cyklosporyna, podobnie jak inne leki immunosupresyjne, zwiększa ryzyko rozwoju chorób nowotworowych, w szczególności:⁴

• Chłoniaków – zwiększone ryzyko rozwoju chorób limfoproliferacyjnych
• Nowotworów skóry – szczególnie istotne u pacjentów z łuszczycą lub atopowym zapaleniem skóry
• Nowotworów narządów miąższowych

Należy zaznaczyć, że zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów zależy przede wszystkim od stopnia i czasu trwania immunosupresji, a nie od zastosowania konkretnego produktu leczniczego. Z tego powodu zaleca się ostrożność w przypadku stosowania wielolekowych schematów immunosupresyjnych zawierających cyklosporynę.⁵

Pacjenci leczeni produktem Cyclaid, zwłaszcza z łuszczycą lub atopowym zapaleniem skóry, powinni być poinformowani o konieczności:⁶

• Unikania ekspozycji na światło słoneczne bez stosowania filtrów ochronnych
• Unikania ekspozycji na promieniowanie UVB
• Unikania fotochemioterapii PUVA podczas leczenia cyklosporyną

Ryzyko zakażeń

Cyklosporyna, podobnie jak inne leki immunosupresyjne, zwiększa podatność na rozwój różnego typu zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych. Szczególną uwagę należy zwrócić na zakażenia oportunistyczne, które mogą mieć ciężki przebieg i zagrażać życiu pacjenta.⁷

U pacjentów leczonych cyklosporyną obserwowano uaktywnione zakażenia wirusami polioma, które mogą prowadzić do:⁸

• Nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK (BKVN, ang. BK virus nephropathy)
• Postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy) związanej z zakażeniem wirusem JC

Te powikłania infekcyjne często wynikają z dużego całkowitego obciążenia immunosupresyjnego i należy je uwzględniać w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie z pogarszającą się czynnością nerek lub objawami neurologicznymi. Zakażenia te mogą prowadzić do ciężkich powikłań, a nawet do zgonu pacjenta.⁹

W przypadku występowania zakażeń konieczne jest zastosowanie skutecznych metod zapobiegawczych i leczniczych, szczególnie u pacjentów poddanych długotrwałej wielolekowej immunosupresji.¹⁰

Toksyczne działanie na nerki

Jednym z najczęstszych i potencjalnie poważnych powikłań leczenia produktem Cyclaid jest nefrotoksyczność objawiająca się wzrostem stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy. Zmiany te są zależne od dawki i początkowo mają charakter odwracalny – ustępują zwykle po zmniejszeniu dawki leku.¹¹

Należy pamiętać, że w trakcie długotrwałego leczenia u niektórych pacjentów mogą wystąpić zmiany strukturalne w nerkach (np. zwłóknienie śródmiąższowe), które u biorców przeszczepów nerkowych należy odróżniać od zmian wywoływanych przez przewlekłą reakcję odrzucania. Z tego powodu konieczne jest regularne monitorowanie czynności nerek, zgodnie z lokalnymi wytycznymi obowiązującymi dla danego wskazania.¹²

Toksyczne działanie na wątrobę

Cyclaid może powodować zależne od dawki i zwykle przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy oraz aktywności enzymów wątrobowych. Opisywano przypadki toksycznego działania na wątrobę i uszkodzenia wątroby, w tym:¹³

• Cholestazę
• Żółtaczkę
• Zapalenie wątroby
• Niewydolność wątroby

Większość raportów dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, chorobami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tym powikłaniami infekcyjnymi oraz stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony z powodu powikłań wątrobowych.¹⁴

Należy dokładnie monitorować parametry czynności wątroby, a w przypadku stwierdzenia nieprawidłowości rozważyć zmniejszenie dawki leku.¹⁵

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych czynność nerek powinna być kontrolowana ze szczególną uwagą ze względu na fizjologiczne pogorszenie funkcji nerek związane z wiekiem.¹⁶

Monitorowanie stężenia cyklosporyny

Rutynowe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi jest istotnym parametrem bezpieczeństwa, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu. Do monitorowania stężenia cyklosporyny rekomenduje się:¹⁷

• Metody z użyciem swoistych przeciwciał monoklonalnych (oznaczenie cyklosporyny w postaci niezmienionej)
• Metodę HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa), która również oznacza cyklosporynę w postaci niezmienionej

W przypadku pomiarów stężenia w osoczu lub surowicy należy postępować zgodnie ze standardowymi protokołami separacji osocza/surowicy (czas i temperatura). U biorców przeszczepów wątroby, w początkowym okresie monitorowania, w celu zapewnienia odpowiedniej immunosupresji, należy stosować swoiste przeciwciało monoklonalne lub wykonywać równoległe pomiary przy użyciu swoistego i nieswoistego przeciwciała monoklonalnego.¹⁸

U pacjentów leczonych we wskazaniach pozatransplantacyjnych zaleca się okazjonalne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, szczególnie gdy:¹⁹

• Cyclaid jest podawany jednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny
• Występuje nietypowa odpowiedź kliniczna (np. brak skuteczności lub zwiększona nietolerancja leku, jak w przypadku zaburzeń czynności nerek)

Należy podkreślić, że stężenie cyklosporyny we krwi, osoczu lub surowicy jest tylko jednym z wielu czynników wpływających na stan kliniczny pacjenta. Wyniki badań stężenia powinny służyć jako wskazówka do ustalania dawkowania w zależności od innych parametrów klinicznych i laboratoryjnych.²⁰

Kontrola ciśnienia tętniczego

W trakcie leczenia produktem Cyclaid należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego konieczne jest wdrożenie odpowiedniego leczenia przeciwnadciśnieniowego. Zaleca się stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych, które nie wpływają na farmakokinetykę cyklosporyny, np. izradypiny.²¹

Kontrola stężenia lipidów

Przed rozpoczęciem leczenia oraz po zakończeniu pierwszego miesiąca terapii zaleca się oznaczenie stężenia lipidów we krwi, ponieważ cyklosporyna może rzadko powodować przemijające, nieznaczne zwiększenie ich stężenia. W przypadku stwierdzenia hiperlipidemii należy rozważyć:²²

• Ograniczenie spożycia tłuszczów w diecie
• Jeśli to wskazane, zmniejszenie dawki cyklosporyny

Kontrola stężenia potasu

Cyklosporyna zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny z:²³

• Lekami oszczędzającymi potas (np. diuretyki oszczędzające potas)
• Inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE-I)
• Antagonistami receptora angiotensyny II (ARB)
• Produktami zawierającymi potas

Należy również zachować ostrożność u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas. W powyższych przypadkach zaleca się regularną kontrolę stężenia potasu w surowicy.²⁴

Kontrola stężenia magnezu

Cyklosporyna zwiększa klirens magnezu, co może prowadzić do objawowej hipomagnezemii, szczególnie w okresie okołotransplantacyjnym. Dlatego zaleca się monitorowanie stężenia magnezu w surowicy, zwłaszcza w przypadku wystąpienia objawów neurologicznych. W razie konieczności należy wdrożyć suplementację preparatami magnezu.²⁵

Hiperurykemia

W trakcie leczenia pacjentów z podwyższonym stężeniem kwasu moczowego we krwi należy zachować szczególną ostrożność i regularnie monitorować ten parametr.²⁶

Szczepienia

Podczas leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być zmniejszona ze względu na działanie immunosupresyjne leku. Nie należy podawać pacjentom żywych szczepionek atenuowanych w trakcie terapii Cyclaid.²⁷

Interakcje lekowe

Należy zachować szczególną ostrożność podając cyklosporynę jednocześnie z lekami mogącymi znacząco wpływać na jej stężenie w osoczu poprzez:²⁸

• Zahamowanie lub indukcję CYP3A4
• Wpływ na glikoproteinę P

W przypadku rozpoczynania leczenia cyklosporyną razem z substancjami zwiększającymi jej stężenie lub z lekami o synergicznym działaniu nefrotoksycznym, konieczne jest monitorowanie czynności nerek. Może być także wymagane kontrolowanie stężenia cyklosporyny we krwi i modyfikacja dawki leku.²⁹

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu ze względu na potencjalne interakcje i sumowanie się działania immunosupresyjnego.³⁰

Cyklosporyna jest inhibitorem:³¹

• CYP3A4
• Transportera wielolekowego glikoproteiny P
• Białek transportujących aniony organiczne (OATP)

Może to prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu innych jednocześnie stosowanych leków będących substratami tych enzymów lub transporterów. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu takich leków z cyklosporyną, a w niektórych przypadkach unikać takiego połączenia.³²

Jednoczesne stosowanie ze statynami

Cyklosporyna zwiększa narażenie na inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny). Podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny ze statynami należy:³³

• Zmniejszyć dawkowanie statyn zgodnie z zaleceniami ich wytwórców
• Unikać jednoczesnego stosowania niektórych statyn (zgodnie z zaleceniami wytwórców)

Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub przerwać u pacjentów z:³⁴

• Przedmiotowymi i podmiotowymi objawami miopatii
• Czynnikami ryzyka predysponującymi do ciężkiego uszkodzenia nerek (w tym z niewydolnością nerek w następstwie rabdomiolizy)

Interakcja z lerkanidypiną

Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i lerkanidypiny obserwowano istotne zmiany farmakokinetyczne:³⁵

• Trzykrotne zwiększenie pola pod krzywą AUC lerkanidypiny
• Zwiększenie AUC cyklosporyny o 21%

Z tego powodu należy unikać jednoczesnego leczenia skojarzonego cyklosporyną i lerkanidypiną. Jeśli konieczne jest zastosowanie obu leków, podawanie cyklosporyny powinno nastąpić co najmniej 3 godziny po podaniu lerkanidypiny. Nawet przy zachowaniu tego odstępu czasu obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny o 27%.³⁶

Dodatkowe środki ostrożności we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Cyklosporyny nie należy podawać pacjentom z:³⁷

• Zaburzeniami czynności nerek (z wyjątkiem pacjentów z zespołem nerczycowym z dopuszczalnym stopniem uszkodzenia nerek)
• Niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym
• Trudnymi do opanowania zakażeniami
• Jakimikolwiek nowotworami złośliwymi

Przed rozpoczęciem leczenia konieczna jest wiarygodna ocena wyjściowej czynności nerek poprzez wykonanie co najmniej dwóch pomiarów eGFR. Podczas terapii należy regularnie oceniać czynność nerek, co umożliwi ewentualne dostosowanie dawki produktu leczniczego.³⁸

Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka

Cyclaid należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności u pacjentów z neurologicznym zespołem Behçeta ze względu na ryzyko nasilenia objawów neurologicznych. U tych pacjentów konieczne jest ścisłe monitorowanie stanu neurologicznego. Doświadczenie w stosowaniu cyklosporyny u dzieci w tym wskazaniu jest ograniczone.³⁹

Zespół nerczycowy

Pacjenci z nieprawidłową wyjściową czynnością nerek powinni otrzymywać początkowo dawkę 2,5 mg/kg mc. na dobę i muszą być poddawani ścisłemu monitorowaniu.⁴⁰

Ze względu na zmiany czynności nerek wywołane przez sam zespół nerczycowy, u niektórych pacjentów mogą wystąpić trudności w wykryciu zaburzeń czynności nerek spowodowanych przez cyklosporynę. Wyjaśnia to występowanie rzadkich przypadków zmian strukturalnych nerek związanych z leczeniem cyklosporyną, bez zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy.⁴¹

U pacjentów ze steroidozależną nefropatią o minimalnych zmianach, otrzymujących Cyclaid przez ponad rok, należy rozważyć wykonanie biopsji nerek w celu oceny ich struktury.⁴²

U pacjentów z zespołem nerczycowym leczonych lekami immunosupresyjnymi (w tym cyklosporyną) opisywano niekiedy występowanie nowotworów złośliwych (w tym ziarnicy złośliwej).⁴³

Reumatoidalne zapalenie stawów

Po 6 miesiącach leczenia, czynność nerek należy oceniać co 4-8 tygodni, w zależności od:⁴⁴

• Stabilności choroby podstawowej
• Jednocześnie przyjmowanych innych leków
• Współistniejących chorób

Częstsze oznaczanie stężenia kreatyniny jest konieczne w przypadku:⁴⁵

• Zwiększenia dawki produktu Cyclaid
• Rozpoczęcia jednoczesnego leczenia niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ)
• Zwiększenia dawki NLPZ

Przerwanie leczenia produktem Cyclaid może być konieczne, jeżeli nie można opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego rozwijającego się podczas terapii.⁴⁶

Podobnie jak w przypadku innego długotrwałego leczenia immunosupresyjnego, należy pamiętać o zwiększonym ryzyku chorób limfoproliferacyjnych. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu Cyclaid jednocześnie z metotreksatem z uwagi na synergiczne toksyczne działanie na nerki.⁴⁷

Łuszczyca

Zaleca się przerwanie leczenia, jeśli nie udaje się odpowiednio kontrolować nadciśnienia tętniczego rozwijającego się w trakcie stosowania produktu Cyclaid.⁴⁸

Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku łuszczycy powodującej inwalidztwo, przy czym należy szczególnie dokładnie kontrolować czynność nerek. Doświadczenie w stosowaniu cyklosporyny u dzieci z łuszczycą jest ograniczone.⁴⁹

U pacjentów z łuszczycą leczonych cyklosporyną, podobnie jak u pacjentów z łuszczycą leczonych konwencjonalnie immunosupresyjnie, obserwowano rozwój nowotworów złośliwych (szczególnie skóry). Dlatego przed włączeniem leczenia produktem Cyclaid należy wykonać biopsję zmian skórnych nietypowych dla łuszczycy, ale podejrzanych o charakter nowotworowy lub stan przedrakowy.⁵⁰

Pacjenci ze złośliwymi nowotworami skóry lub stanami przedrakowymi skóry powinni być leczeni produktem Cyclaid tylko po odpowiednim leczeniu tych zmian i jeżeli nie istnieje inna możliwość skutecznego leczenia łuszczycy.⁵¹

U kilku pacjentów z łuszczycą leczonych cyklosporyną rozwinęły się choroby limfoproliferacyjne, które ustępowały po szybkim przerwaniu leczenia.⁵²

Pacjenci stosujący Cyclaid nie powinni jednocześnie być poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii PUVA ze względu na ryzyko rozwoju zmian nowotworowych.⁵³

Atopowe zapalenie skóry

Zaleca się przerwanie leczenia, jeśli nie udaje się odpowiednio kontrolować nadciśnienia tętniczego rozwijającego się podczas stosowania produktu Cyclaid.⁵⁴

Doświadczenie w stosowaniu cyklosporyny u dzieci z atopowym zapaleniem skóry jest ograniczone. Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku atopowego zapalenia skóry powodującego inwalidztwo, przy czym należy szczególnie dokładnie kontrolować czynność nerek.⁵⁵

Łagodne, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych często towarzyszy nagłemu zaostrzeniu atopowego zapalenia skóry i zwykle ustępuje samoistnie lub w miarę ogólnej poprawy stanu pacjenta. Powiększenie węzłów chłonnych, które występuje w trakcie leczenia cyklosporyną, powinno być regularnie kontrolowane.⁵⁶

Jeżeli powiększenie węzłów chłonnych utrzymuje się mimo poprawy stanu pacjenta, należy wykonać biopsję w celu wykluczenia obecności chłoniaka.⁵⁷

Czynne zakażenie wirusem opryszczki należy wyleczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem Cyclaid. Jeżeli infekcja wystąpi w trakcie terapii, nie ma konieczności odstawiania leku, chyba że zakażenie jest ciężkie.⁵⁸

Zakażenia skóry gronkowcem złocistym (Staphylococcus aureus) nie stanowią bezwzględnego przeciwwskazania do stosowania produktu Cyclaid, ale powinny być kontrolowane za pomocą odpowiednich leków przeciwbakteryjnych. Należy unikać stosowania erytromycyny doustnie, ponieważ może ona zwiększać stężenie cyklosporyny we krwi. Jeżeli nie ma alternatywnej opcji terapeutycznej, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, czynności nerek oraz działań niepożądanych związanych z cyklosporyną.⁵⁹

Pacjenci stosujący Cyclaid nie powinni jednocześnie być poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii PUVA.⁶⁰

Stosowanie u dzieci we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Z wyjątkiem leczenia zespołu nerczycowego, nie ma wystarczającego doświadczenia ze stosowaniem produktu Cyclaid u dzieci w innych wskazaniach pozatransplantacyjnych. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci poniżej 16 roku życia we wskazaniach pozatransplantacyjnych innych niż zespół nerczycowy.⁶¹

Szczególne substancje pomocnicze

Hydroksystearynian makrogologlicerolu

Produkt leczniczy Cyclaid zawiera hydroksystearynian makrogologlicerolu, który może powodować dolegliwości żołądkowe i biegunkę.⁶²

Etanol

Produkt leczniczy Cyclaid zawiera etanol w następujących ilościach:⁶³

Dawka 500 mg cyklosporyny zawiera 500 mg etanolu, co odpowiada mniej niż 13 ml piwa lub 5 ml wina. Mała ilość alkoholu zawarta w produkcie nie powoduje zauważalnych efektów klinicznych.⁶⁴