Właściwości farmakodynamiczne milrynonu

Milrynon jest syntetycznym związkiem należącym do grupy farmakoterapeutycznej: leki pobudzające pracę serca, z wyłączeniem glikozydów nasercowych; inhibitory fosfodiesterazy (kod ATC: C 01 CE 02). Wykazuje działanie inotropowe dodatnie oraz rozszerzające naczynia krwionośne.¹

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania milrynonu jest selektywne hamowanie izoenzymu fosfodiesterazy cyklicznego AMP (frakcja III, PDE III lub CGI-PDE). W wyniku tego zahamowania dochodzi do zwiększenia stężenia c-AMP w mięśniu sercowym i błonie mięśniowej naczyń. Podwyższone stężenie c-AMP prowadzi do dwóch głównych efektów:²

• Zwiększenia dostępności zjonizowanego wapnia w kardiomiocytach podczas skurczu i przyspieszenia jego wewnątrzkomórkowego przemieszczenia w czasie skurczu – co odpowiada za efekt inotropowy dodatni
• Zmniejszenia dostępności wapnia w komórkach mięśni gładkich naczyń – co powoduje ich rozkurcz i efekt wazodylatacyjny

Warto podkreślić, że milrynon nie zwiększa wrażliwości białek włókien mięśniowych na wapń. Ponadto nie wchodzi w reakcję z adrenergicznymi receptorami beta ani nie hamuje zależnej od ATP pompy sodowo-potasowej, jak ma to miejsce w przypadku glikozydów naparstnicy. Aktywność inotropowa milrynonu jest zachowana w obecności inotropowych stężeń dopaminy oraz ouabainy.³

Efekty farmakodynamiczne

Badania farmakodynamiczne przeprowadzone u pacjentów z zaburzeniami czynności komór serca wykazały, że milrynon wywiera bezpośredni wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego (efekt inotropowy dodatni) oraz bezpośrednie działanie rozszerzające naczynia. Oba te efekty obserwuje się przy stężeniach milrynonu w osoczu krwi w zakresie od 100 do 300 ng/ml.⁴

Podanie mleczanu milrynonu we wstrzyknięciu (w dawce nasycającej) u pacjentów z zaburzeniem czynności mięśnia sercowego szybko prowadzi do znamiennej poprawy następujących parametrów hemodynamicznych:⁵

• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Zmniejszenie ciśnienia zaklinowania w naczyniach włosowatych płuc
• Zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego

Jednocześnie obserwuje się jedynie niewielkie zmiany częstotliwości rytmu serca (nieznaczne zwiększenie) oraz ciśnienia tętniczego krwi (nieznaczne obniżenie). W badaniach stosowano dawki od 12,5 do 125 μg/kg, podawane z szybkością 100 μg/s. Co istotne, poprawa parametrów hemodynamicznych zachodzi bez zwiększenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy.⁶

Milrynon wykazuje również korzystny wpływ na krążenie płucne, zmniejszając opór w krążeniu płucnym. Ponadto, oprócz zwiększania kurczliwości mięśnia sercowego, poprawia czynność rozkurczową, na co wskazuje poprawa relaksacji mięśnia lewej komory w okresie rozkurczowym.⁷

Badania kliniczne

Badania u pacjentów z niewydolnością serca

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym obejmującym 189 pacjentów z niewydolnością serca, zaprojektowanym w celu określenia dawki terapeutycznej milrynonu, oceniano skuteczność różnych schematów dawkowania. Pacjentom początkowo podawano dawkę nasycającą, a następnie kontynuowano leczenie w postaci infuzji podtrzymującej. Wyniki wskazują na dawkozależny wpływ leku na parametry hemodynamiczne:⁸

U zdecydowanej większości pacjentów poprawę czynności hemodynamicznej obserwowano już w ciągu pierwszych 5-15 minut po rozpoczęciu leczenia. Nie stwierdzono istotnych zmian częstotliwości akcji serca (zwiększenie o 3,3-10%), natomiast średnie ciśnienie tętnicze krwi zmniejszyło się o maksymalnie 5% przy stosowaniu dwóch mniejszych dawek oraz o 17% przy stosowaniu największej dawki. Większość pacjentów otrzymywała jednocześnie inne leki, w tym leki moczopędne oraz pochodne naparstnicy.⁹

Pacjentów obserwowano przez 48-72 godziny, stwierdzając utrzymywanie się poprawy czynności hemodynamicznej bez objawów tachyfilaksji (zmniejszenia skuteczności leku przy długotrwałym podawaniu). Poprawa parametrów hemodynamicznych wiązała się z kliniczną poprawą objawów niewydolności serca. W dwóch dodatkowych badaniach klinicznych z udziałem 40 i 105 pacjentów z niewydolnością serca uzyskano podobne wyniki.¹⁰

Czas trwania leczenia powinien być dostosowany do indywidualnej odpowiedzi pacjenta. W badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali milrynon w postaci infuzji przez okres do 5 dni.¹¹

Istotnym aspektem klinicznym jest fakt, że milrynon wykazuje korzystny wpływ na parametry hemodynamiczne również u pacjentów przyjmujących produkty naparstnicy i nie powoduje objawów zatrucia naparstnicą.¹²

Badania u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

Oceniono skuteczność milrynonu zarówno w przewlekłej, jak i ostrej chorobie niedokrwiennej serca:¹³

• Przewlekła choroba niedokrwienna: u pacjentów z wtórną niewydolnością serca w przebiegu choroby niedokrwiennej milrynon poprawia czynność lewej komory, nie wywołując objawów podmiotowych ani zmian elektrokardiograficznych związanych z niedokrwieniem mięśnia sercowego. W grupie 20 pacjentów ze stabilną dławicą piersiową i ograniczoną tolerancją wysiłku, bez objawów niewydolności serca, lek nie powodował nasilenia dławicy, a nawet obserwowano poprawę tolerancji wysiłku.¹⁴
• Ostra choroba niedokrwienna: w badaniu z udziałem 101 pacjentów z niewydolnością serca w ostrej fazie zawału mięśnia sercowego, milrynon podawany w standardowej dawce poprawiał czynność serca. Należy jednak zaznaczyć, że stosowanie milrynonu w ostrym stadium zawału mięśnia sercowego wymaga starannego rozważenia ze względu na potencjalne ryzyko.¹⁵

Badania u pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym

Skuteczność milrynonu w kardiochirurgii oceniono w kilku badaniach klinicznych:¹⁶

• W badaniu z udziałem 99 pacjentów z ostrą niewydolnością serca po zabiegu operacyjnym na sercu, milrynon w dawkach analogicznych do stosowanych u pacjentów nieoperowanych powodował bardzo znamienne zwiększenie frakcji wyrzutowej (z 34% do 44% w okresie 60 minut), a także zmniejszenie ciśnienia zaklinowania w naczyniach włosowatych płuc oraz obwodowego oporu naczyniowego. Efekty te utrzymywały się przez cały 12-godzinny okres leczenia. Obserwowano łagodne zwiększenie częstotliwości akcji serca i zmniejszenie ciśnienia krwi, jednak zmiany te nie miały istotnego znaczenia klinicznego.¹⁷
• Podobne wyniki uzyskano w dodatkowym badaniu obejmującym 60 pacjentów z nieprawidłową pojemnością minutową serca po zabiegu z krążeniem pozaustrojowym.¹⁸
• W badaniu z podwójnie ślepą próbą 30 pacjentów z ryzykiem niewydolności serca po stosowaniu krążenia pozaustrojowego podzielono losowo na dwie grupy – 15 pacjentów otrzymujących milrynon i 15 otrzymujących placebo. Lek podawano 15 minut przed rozpoczęciem krążenia pozaustrojowego. W grupie milrynonu uzyskano dobre wyniki po stosowaniu krążenia pozaustrojowego, natomiast w grupie placebo konieczne było zastosowanie dodatkowych leków w celu skutecznego przeprowadzenia procedury.¹⁹

Badania w populacji pediatrycznej

W piśmiennictwie naukowym opisano zastosowanie milrynonu w populacji pediatrycznej w kilku wskazaniach:²⁰

• Zespół niskiego rzutu po operacji kardiochirurgicznej
• Wstrząs septyczny
• Nadciśnienie płucne

Stosowany schemat dawkowania obejmował dawkę nasycającą 50-75 μg/kg mc. podawaną przez 30-60 minut, a następnie infuzję ciągłą 0,25-0,75 μg/kg mc./min przez okres do 35 godzin. W tych badaniach milrynon powodował:²¹

• Zwiększenie rzutu serca
• Zmniejszenie ciśnienia napełniania serca
• Zmniejszenie oporu naczyniowego w krążeniu ogólnym i płucnym

Efekty te uzyskiwano przy minimalnych zmianach częstotliwości rytmu serca i zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Należy podkreślić, że wyniki badań dotyczących dłuższego stosowania milrynonu nie są wystarczające, aby zalecać podawanie leku przez okres dłuższy niż 35 godzin.²²

Przeprowadzono również badania oceniające:²³

• Stosowanie milrynonu u dzieci i młodzieży z niehiperdynamiczną formą wstrząsu septycznego (Barton i in., 1996; Lindsay i in., 1998)
• Wpływ milrynonu na pooperacyjne nadciśnienie płucne po chirurgicznej korekcji wad w tetralogii Fallota (Chu i in., 2000)
• Wpływ jednoczesnego zastosowania tlenku azotu i milrynonu na krążenie płucne po operacji Fontana (Cai i wsp., 2008)

Wyniki tych badań były niejednoznaczne, w związku z czym nie można rekomendować stosowania milrynonu w wymienionych wskazaniach.