Właściwości farmakokinetyczne lewocetyryzyny

Lewocetyryzyna, substancja czynna zawarta w produkcie Contrahist (0,5 mg/ml, roztwór doustny), charakteryzuje się przebiegiem farmakokinetycznym, który jest liniowy i niezależny od dawki oraz czasu podania. Profil farmakokinetyczny wykazuje małą zmienność osobniczą. Podczas procesów wchłaniania i eliminacji nie dochodzi do odwrócenia chiralności, a profil farmakokinetyczny enancjomeru jest identyczny jak w przypadku racematu cetyryzyny.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lewocetyryzyna wchłania się szybko i w znacznym stopniu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po upływie 0,9 godziny od momentu podania. Stan stacjonarny ustala się po dwóch dniach regularnego stosowania. Stężenie maksymalne wynosi zazwyczaj 270 ng/ml po jednorazowym podaniu dawki 5 mg oraz 308 ng/ml po wielokrotnym podaniu tej samej dawki. Stopień wchłaniania substancji czynnej nie zależy od wielkości podanej dawki ani przyjmowania pokarmu, jednakże pokarm może wpływać na zmniejszenie maksymalnego stężenia oraz opóźnienie jego wystąpienia.²

Dystrybucja

Brak jest dostępnych danych dotyczących tkankowej dystrybucji lewocetyryzyny u ludzi oraz jej przenikania przez barierę krew-mózg. Badania przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że najwyższe stężenia leku występują w wątrobie i nerkach, natomiast najniższe w ośrodkowym układzie nerwowym. Lewocetyryzyna w 90% wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji tego leku jest ograniczona i wynosi 0,4 l/kg masy ciała, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję leku w organizmie.³

Metabolizm

Metabolizm lewocetyryzyny u ludzi jest ograniczony – metabolizowane jest mniej niż 14% podanej dawki. Z uwagi na ten fakt, różnice wynikające z polimorfizmu genetycznego lub jednoczesnego stosowania inhibitorów enzymów uważa się za mało istotne klinicznie. Główne szlaki metaboliczne lewocetyryzyny obejmują:

• utlenianie pierścienia aromatycznego – reakcja zachodzi przy udziale licznych i/lub niezidentyfikowanych izoenzymów CYP⁴
• N- i O-dealkilację – procesy te przebiegają głównie z udziałem izoenzymu CYP 3A4⁵
• sprzęganie z tauryną⁶

Lewocetyryzyna nawet w stężeniach znacznie przekraczających stężenia maksymalne osiągane po podaniu dawki doustnej 5 mg, nie wpływa na aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Ze względu na niski stopień metabolizmu oraz brak potencjału hamowania procesów metabolicznych, interakcje lewocetyryzyny z innymi substancjami są mało prawdopodobne.⁷

Eliminacja

Okres półtrwania lewocetyryzyny w osoczu u osób dorosłych wynosi 7,9 ± 1,9 godziny. U małych dzieci okres ten jest krótszy. Średni pozorny całkowity klirens u dorosłych wynosi 0,63 ml/min/kg masy ciała. Lewocetyryzyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki – średnio 85,4% podanej dawki jest wydalana z moczem. Jedynie 12,9% dawki jest wydalane z kałem. Eliminacja nerkowa zachodzi zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe.⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Pozorny klirens lewocetyryzyny jest ściśle powiązany z klirensem kreatyniny. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami w zależności od klirensu kreatyniny. W przypadku pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem, całkowity klirens leku ulega zmniejszeniu o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Podczas standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy usuwane jest mniej niż 10% lewocetyryzyny.<sup data-drug="Contrahist" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pozorny klirens lewocetyryzyny z organizmu zależy od klirensu kreatyniny. Dlatego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami lewocetyryzyny w zależności od klirensu kreatyniny. U osób ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem całkowity klirens leku z organizmu jest zmniejszony o około 80%, w porównaniu z osobami zdrowymi. Ilość lewocetyryzyny usunięta w czasie standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy wynosiła 9

Dzieci i młodzież

Badanie oceniające farmakokinetykę lewocetyryzyny u dzieci w wieku 6-11 lat o masie ciała 20-40 kg, którym podawano doustnie pojedynczą dawkę 5 mg, wykazało około 2-krotnie większe wartości Cmax i AUC w porównaniu ze zdrowymi dorosłymi ochotnikami. Średnie stężenie maksymalne (Cmax) wyniosło 450 ng/ml i było osiągane średnio po 1,2 godziny. Klirens całkowity znormalizowany względem masy ciała był o 30% większy, a okres półtrwania eliminacji o 24% krótszy u dzieci niż u dorosłych.¹⁰

W retrospektywnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej na populacji 324 pacjentów (181 dzieci w wieku 1-5 lat, 18 dzieci w wieku 6-11 lat oraz 124 dorosłych w wieku 18-55 lat), którzy otrzymywali lewocetyryzynę w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych (od 1,25 mg do 30 mg), stwierdzono, że przewidywane stężenie w osoczu po podaniu dawki 1,25 mg raz na dobę dzieciom w wieku od 6 miesięcy do 5 lat jest porównywalne ze stężeniem w osoczu osób dorosłych otrzymujących dawkę 5 mg raz na dobę.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące farmakokinetyki lewocetyryzyny u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Badania przeprowadzone u 9 pacjentów w wieku 65-74 lat, którym przez 6 dni podawano doustnie lewocetyryzynę w dawce 30 mg raz na dobę, wykazały zmniejszenie całkowitego klirensu o około 33% w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Wykazano, że dystrybucja cetyryzyny (racematu) jest zależna bardziej od czynności nerek niż od wieku. Zależność ta dotyczy również lewocetyryzyny, ponieważ obie substancje są wydalane głównie przez nerki. Z tego powodu, u pacjentów w podeszłym wieku dawkę lewocetyryzyny należy dostosować indywidualnie, uwzględniając funkcję nerek.¹²

Płeć

Analiza danych farmakokinetycznych przeprowadzona u 77 pacjentów (40 mężczyzn, 37 kobiet) wykazała niewielkie różnice związane z płcią. Okres półtrwania lewocetyryzyny jest nieco krótszy u kobiet (7,08 ± 1,72 godziny) niż u mężczyzn (8,62 ± 1,84 godziny). Jednakże klirens po podaniu doustnym dawki dostosowanej do masy ciała u kobiet (0,67 ± 0,16 ml/min/kg mc.) jest porównywalny z klirensem u mężczyzn (0,59 ± 0,12 ml/min/kg mc.). U osób obu płci z prawidłową czynnością nerek zaleca się stosowanie tych samych dawek dobowych oraz zachowanie takich samych odstępów między nimi.¹³

Rasa

Wpływ rasy na właściwości farmakokinetyczne lewocetyryzyny nie został zbadany. Biorąc pod uwagę, że lewocetyryzyna jest wydalana głównie przez nerki, a różnice w klirensie kreatyniny zależne od rasy nie są istotne klinicznie, nie należy oczekiwać istotnych różnic w farmakokinetyce lewocetyryzyny związanych z przynależnością rasową. W badaniach nad cetyryzyną (racematem) również nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce związanych z rasą.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących farmakokinetyki lewocetyryzyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dane pochodzące z badań nad cetyryzyną (racematem) wykazały, że u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby (wątrobowokomórkowymi, cholestatycznymi lub z żółciową marskością wątroby), którym podawano 10 lub 20 mg cetyryzyny w dawce pojedynczej, obserwowano wydłużenie okresu półtrwania o 50% przy jednoczesnym zmniejszeniu klirensu o 40% w porównaniu ze zdrowymi osobami.¹⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wpływ lewocetyryzyny na reakcje skórne wywołane przez histaminę nie wykazuje korelacji ze stężeniem leku w osoczu.¹⁶