Właściwości farmakodynamiczne leku Contrahist (0,5 mg/ml, roztwór doustny)

Lewocetyryzyna dichlorowodorek, substancja czynna preparatu Contrahist, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwhistaminowe do stosowania ogólnego, pochodne piperazyny (kod ATC: R06A E09). Preparat stanowi klarowny i bezbarwny roztwór doustny o smaku i zapachu poziomkowym, zawierający 0,5 mg lewocetyryzyny dichlorowodorku w 1 ml roztworu.¹

Mechanizm działania

Lewocetyryzyna jest (R)-enantiomerem cetyryzyny, charakteryzującym się silnym i wybiórczym antagonizmem wobec obwodowych receptorów histaminowych H1. Badania wiązania z receptorami wykazały wyjątkowo wysokie powinowactwo lewocetyryzyny do receptorów H1 u ludzi (Ki = 3,2 nmol/l), które jest dwukrotnie większe niż w przypadku cetyryzyny (Ki = 6,3 nmol/l). Szczególnie istotną właściwością farmakodynamiczną jest długi okres półtrwania dysocjacji lewocetyryzyny od receptorów H1, wynoszący 115 ± 38 minut.²

Efektywność blokowania receptorów przez lewocetyryzynę jest znacząca – 4 godziny po jednorazowym podaniu leku receptory pozostają zablokowane w 90%, a po 24 godzinach nadal utrzymuje się blokada na poziomie 57%. Badania farmakodynamiczne z udziałem zdrowych ochotników potwierdziły, że działanie lewocetyryzyny w dawce równej połowie dawki cetyryzyny jest porównywalne, zarówno w odniesieniu do skóry, jak i błony śluzowej nosa.³

Działanie farmakodynamiczne

Właściwości farmakodynamiczne lewocetyryzyny oceniano w randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną. W badaniu porównującym efekt działania lewocetyryzyny (5 mg), desloratadyny (5 mg) i placebo na pohistaminowy bąbel i rumień, wykazano, że lewocetyryzyna powoduje istotne hamowanie powstawania bąbla i rumienia. Działanie to było najsilniejsze w pierwszych 12 godzinach i utrzymywało się przez 24 godziny (p<0,001) w porównaniu z placebo i desloratadyną.⁴

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo, analizujących objawy wywołane ekspozycją na pyłki roślin w modelu z użyciem komory prowokacyjnej, początek działania lewocetyryzyny w dawce 5 mg obserwowano już po 1 godzinie od podania leku.⁵

Szczególnie ważne są wyniki badań in vitro (z wykorzystaniem komór Boydena i linii komórkowych), które wykazały, że lewocetyryzyna hamuje indukowaną przez eotaksynę przezśródbłonkową migrację eozynofilów przez komórki skóry i płuc.⁶

W eksperymentalnym badaniu farmakodynamicznym in vivo (wykorzystującym technikę okienek skórnych) u 14 dorosłych pacjentów, w porównaniu z placebo, wykazano trzy główne działania hamujące lewocetyryzyny w dawce 5 mg w pierwszych 6 godzinach reakcji wywołanej pyłkami:

• hamowanie uwalniania VCAM-1 (cząsteczki adhezji komórkowej naczyń)
• wpływ na przepuszczalność naczyń krwionośnych
• zmniejszenie napływu eozynofilów do miejsca reakcji alergicznej

⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lewocetyryzyny zostały potwierdzone w licznych badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z różnymi postaciami alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa:

• sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa – występującym w określonych porach roku, związanym z pyleniem roślin
• całorocznym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa – występującym przez cały rok, najczęściej związanym z alergenami wewnątrzdomowymi
• przewlekłym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa – utrzymującym się przez dłuższy czas

⁸

W niektórych badaniach wykazano, że lewocetyryzyna w istotnym stopniu łagodzi objawy alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, szczególnie uczucie zatkania nosa, które jest jednym z najbardziej uciążliwych objawów dla pacjentów.⁹

Na szczególną uwagę zasługuje długoterminowe, 6-miesięczne badanie kliniczne z udziałem 551 dorosłych pacjentów (w tym 276 pacjentów leczonych lewocetyryzyną) z przewlekłym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa (objawy występowały przez 4 dni w tygodniu, przez co najmniej 4 kolejne tygodnie) i uczulonych na roztocza kurzu domowego i pyłki traw. Wykazano, że lewocetyryzyna w dawce 5 mg była klinicznie i statystycznie istotnie bardziej skuteczna niż placebo w łagodzeniu objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa ocenianych w skali TSS (punktowy wskaźnik nasilenia objawów klinicznych, ang. total symptom score) przez cały czas trwania badania. Co istotne, nie obserwowano zjawiska tachyfilaksji (osłabienia efektu terapeutycznego w miarę trwania leczenia). Przez cały okres badania lewocetyryzyna istotnie poprawiała jakość życia pacjentów.¹⁰

W odrębnym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo, w którym uczestniczyło 166 pacjentów z przewlekłą pokrzywką idiopatyczną (85 pacjentów przyjmowało placebo, a 81 lewocetyryzynę w dawce 5 mg raz na dobę przez 6 tygodni), wykazano, że leczenie lewocetyryzyną w porównaniu z placebo powodowało istotne zmniejszenie nasilenia świądu już w pierwszym tygodniu oraz utrzymywało się przez cały okres leczenia. Stosowanie lewocetyryzyny w porównaniu z placebo skutkowało także większą poprawą zależnej od stanu zdrowia jakości życia pacjentów, ocenianej na podstawie wskaźnika DLQI (ang. Dermatology Life Quality Index).¹¹

Przewlekła idiopatyczna pokrzywka była analizowana jako model zaburzeń o charakterze pokrzywkowym. Ponieważ uwalnianie histaminy jest czynnikiem związanym z występowaniem pokrzywki, można oczekiwać, że lewocetyryzyna będzie skuteczna także w łagodzeniu objawów innych rodzajów pokrzywek, nie tylko przewlekłej idiopatycznej pokrzywki.¹²

Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest brak wpływu lewocetyryzyny na odstęp QT w zapisie EKG.¹³

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności lewocetyryzyny u dzieci i młodzieży przeprowadzono w kilku badaniach klinicznych:

• Dwa badania kliniczne z grupą kontrolną placebo z udziałem pacjentów w wieku 6-12 lat z sezonowym lub całorocznym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa, w których wykazano, że leczenie lewocetyryzyną w postaci tabletek powodowało istotne złagodzenie objawów i poprawę jakości życia.¹⁴

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat ustalono na podstawie kilku krótko- i długoterminowych badań klinicznych:

* Wiek w momencie włączania do badania

Profil bezpieczeństwa w badaniach u dzieci poniżej 6 lat był podobny do profilu obserwowanego w badaniach krótkoterminowych u dzieci w wieku 1-5 lat.¹⁵