Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego CoAramlessa, zawierającego peryndopryl z argininą, indapamid oraz amlodypinę, obejmują wyniki badań przeprowadzonych zarówno dla poszczególnych substancji czynnych, jak i ich kombinacji. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa przedklinicznego, z uwzględnieniem toksyczności, mutagenności, karcynogenności oraz wpływu na rozrodczość.¹

Peryndopryl – dane przedkliniczne

Toksyczność przewlekła peryndoprylu badana była po podaniu doustnym u szczurów i małp. Głównym narządem narażonym na działanie substancji były nerki, przy czym obserwowane uszkodzenia miały charakter odwracalny. Istotnym jest, że nie zaobserwowano działania mutagennego peryndoprylu w badaniach prowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.²

Badania toksycznego wpływu na rozrodczość przeprowadzone u szczurów, myszy, królików i małp nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego peryndoprylu. Należy jednak zaznaczyć, że inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, jako grupa leków, mogą wywoływać działania niepożądane poprzez opóźnianie rozwoju płodu, co prowadzi do śmierci płodu i wad wrodzonych u gryzoni i królików, a także uszkodzenia nerek i zwiększonej śmiertelności okołoporodowej i poporodowej. W badaniach nie stwierdzono zaburzeń płodności ani u samców, ani u samic szczurów.³

Długookresowe badania karcynogenności przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały działania rakotwórczego peryndoprylu.⁴

Indapamid – dane przedkliniczne

W badaniach toksyczności ostrej indapamidu podawanego drogą dożylną lub dootrzewnową obserwowano głównie objawy związane z farmakologicznym działaniem substancji, takie jak spowolnienie oddechu i obwodowy rozkurcz naczyń. Doustne podanie wysokich dawek indapamidu (od 40 do 8000 razy większych od dawki terapeutycznej) różnym gatunkom zwierząt wykazało nasilenie działania moczopędnego substancji.⁵

Badania genotoksyczności i karcynogenności nie wykazały działania mutagennego ani rakotwórczego indapamidu. Podobnie, badania toksycznego wpływu na rozrodczość nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego u szczurów, myszy i królików. Płodność nie była zaburzona zarówno u samców, jak i u samic szczurów.⁶

Peryndopryl/indapamid – dane przedkliniczne

Badania przedkliniczne preparatu złożonego zawierającego peryndopryl i indapamid wykazały nieznacznie większą toksyczność niż jego poszczególne składniki. Objawy ze strony nerek nie były bardziej nasilone u szczurów, natomiast zaobserwowano żołądkowo-jelitowe objawy toksyczności u psów. U szczurów objawy toksyczności dla matek wydają się być bardziej nasilone w porównaniu z samym peryndoprylem.⁷

Ważne jest podkreślenie, że wymienione działania niepożądane obserwowano przy dawkach odpowiadających znacznemu marginesowi bezpieczeństwa w porównaniu ze stosowanymi dawkami terapeutycznymi. Badania przedkliniczne przeprowadzone oddzielnie dla peryndoprylu i indapamidu nie wykazały genotoksycznego, rakotwórczego ani teratogennego działania.⁸

Amlodypina – dane przedkliniczne

Badania wpływu na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg).⁹

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność u szczurów przy dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg) podawanej samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parzeniem.¹⁰

W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:

• zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• zmniejszenie gęstości nasienia
• zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

¹¹

W badaniach karcynogenności u szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę nie stwierdzono działania rakotwórczego. Największa badana dawka (która u myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej klinicznej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹²

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.¹³