Właściwości farmakodynamiczne leku CoAramlessa

CoAramlessa należy do grupy farmakoterapeutycznej leków wpływających na układ renina-angiotensyna, inhibitorów ACE w połączeniu z innymi lekami (kod ATC: C09BX01). Jest to produkt złożony, zawierający trzy substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania przeciwnadciśnieniowego, które wspólnie umożliwiają skuteczną kontrolę ciśnienia krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W skład leku wchodzą: peryndopryl z argininą (inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę), indapamid (chlorosulfamylowy lek moczopędny) oraz amlodypina (antagonista wapnia z grupy dihydropirydyny).¹

Właściwości farmakologiczne CoAramlessa wynikają z działania poszczególnych substancji czynnych, przy czym skojarzenie peryndoprylu i indapamidu wykazuje addytywne działanie obniżające ciśnienie tętnicze.²

Mechanizm działania poszczególnych składników

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Enzym ten odpowiada za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II, która jest substancją o silnym działaniu naczynioskurczowym. Dodatkowo, enzym konwertujący angiotensynę stymuluje wydzielanie aldosteronu w korze nadnerczy oraz uczestniczy w rozkładzie bradykininy, substancji rozszerzającej naczynia, do nieaktywnych heptapeptydów.³

Inhibicja enzymu ACE przez peryndopryl prowadzi do następujących efektów:

• zmniejszenia wydzielania aldosteronu
• zwiększenia aktywności reninowej osocza (poprzez zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego wywołanego przez aldosteron)
• zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego, szczególnie w łożysku naczyniowym mięśni i nerek, bez towarzyszącego zatrzymania soli i wody oraz bez odruchowej tachykardii (obserwowane podczas długotrwałego leczenia)⁴

Działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu występuje również u pacjentów z małym lub prawidłowym stężeniem reniny. Peryndopryl działa za pośrednictwem swojego aktywnego metabolitu – peryndoprylatu, podczas gdy inne metabolity są nieaktywne.⁵

Peryndopryl wpływa na zmniejszenie pracy mięśnia sercowego poprzez:

• działanie rozszerzające na naczynia żylne, prawdopodobnie przez modyfikację metabolizmu prostaglandyn, co prowadzi do zmniejszenia obciążenia wstępnego (preload)
• zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego, co skutkuje zmniejszeniem obciążenia następczego (afterload)⁶

Badania u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że peryndopryl powoduje:

• zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory
• zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego
• zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego
• zwiększenie regionalnych przepływów przez mięśnie

Ponadto zaobserwowano poprawę wyników testu wysiłkowego.⁷

Indapamid – mechanizm działania

Indapamid jest pochodną sulfonamidową zawierającą pierścień indolowy, o właściwościach farmakologicznych zbliżonych do tiazydowych leków moczopędnych. Mechanizm działania indapamidu polega na hamowaniu wchłaniania zwrotnego sodu w początkowym odcinku kanalika dalszego w części korowej nerek. Prowadzi to do zwiększonego wydalania sodu i chlorków w moczu, a w mniejszym stopniu do zwiększonego wydalania potasu i magnezu. W rezultacie zwiększa się diureza, a działanie przeciwnadciśnieniowe indapamidu wynika z tego mechanizmu.⁸

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyny (określana jako powolny antagonista kanału wapniowego lub antagonista wapnia). Jej mechanizm działania polega na hamowaniu przezbłonowego przepływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek mięśni gładkich naczyń.⁹

Działanie farmakodynamiczne poszczególnych składników

Peryndopryl/indapamid – działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, niezależnie od wieku, skojarzenie peryndoprylu i indapamidu wywołuje zależne od dawki działanie obniżające zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, w pozycji leżącej lub stojącej. W badaniach klinicznych obserwowano, że jednoczesne podawanie tych substancji powoduje synergiczny efekt hipotensyjny w porównaniu z monoterapią każdym ze składników.¹⁰

Peryndopryl – działanie farmakodynamiczne

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obserwuje się zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej.¹¹

Działanie przeciwnadciśnieniowe po podaniu pojedynczej dawki osiąga maksimum po 4-6 godzinach i utrzymuje się przez 24 godziny. Po upływie 24 godzin od podania leku około 80% aktywności enzymu konwertującego angiotensynę jest nadal zablokowane.¹²

U pacjentów odpowiadających na leczenie normalizacja ciśnienia tętniczego osiągana jest po miesiącu terapii i utrzymuje się bez zjawiska tachyfilaksji (osłabienia działania leku w miarę trwania terapii). Zaprzestanie leczenia nie wywołuje efektu „z odbicia” na nadciśnienie.¹³

Peryndopryl, poza działaniem wazodylatacyjnym, wykazuje także zdolność do przywracania elastyczności głównych pni tętniczych, korygowania zmian histomorfometrycznych w tętnicach oporowych oraz zmniejszania przerostu lewej komory serca.¹⁴

W razie potrzeby dodanie tiazydowego leku moczopędnego prowadzi do synergicznego wzmocnienia efektu terapeutycznego. Połączenie inhibitora ACE z lekiem tiazydowym zmniejsza ryzyko hipokaliemii, która może wystąpić podczas monoterapii lekiem moczopędnym.¹⁵

Indapamid – działanie farmakodynamiczne

Indapamid w monoterapii wykazuje działanie hipotensyjne utrzymujące się przez 24 godziny. Efekt ten występuje już przy dawkach, przy których działanie moczopędne jest bardzo słabe.¹⁶

Działanie hipotensyjne indapamidu wynika z poprawy podatności tętnic oraz zmniejszenia całkowitego i tętniczkowego oporu naczyń obwodowych. Dodatkowo, indapamid przyczynia się do zmniejszenia przerostu lewej komory serca.¹⁷

Istotną cechą indapamidu jest to, że przy przekroczeniu dawki tiazydowego lub tiazydopodobnego leku moczopędnego, działanie hipotensyjne osiąga plateau, podczas gdy działania niepożądane nadal się nasilają. Dlatego ważne jest, aby w przypadku nieskuteczności leczenia, nie zwiększać dawki.¹⁸

W badaniach krótko-, średnio- i długookresowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazano, że indapamid:

• nie wpływa na gospodarkę lipidową (triglicerydy, frakcje LDL-cholesterolu i HDL-cholesterolu)
• nie zaburza gospodarki węglowodanowej, nawet u pacjentów z cukrzycą i współistniejącym nadciśnieniem tętniczym¹⁹

Amlodypina – działanie farmakodynamiczne

Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm działania przeciwdławicowego amlodypiny nie jest w pełni poznany, jednak opiera się on na dwóch głównych efektach:²⁰

1. Amlodypina rozszerza obwodowe tętniczki, zmniejszając całkowite opory obwodowe (afterload), co skutkuje redukcją obciążenia mięśnia sercowego. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje stała, zmniejszenie obciążenia prowadzi do mniejszego zapotrzebowania mięśnia sercowego na energię i zmniejszonego zużycia tlenu.
2. Amlodypina prawdopodobnie rozszerza również główne tętnice wieńcowe i tętniczki wieńcowe, zarówno w obszarach prawidłowo ukrwionych, jak i niedokrwionych. Takie rozszerzenie naczyń zwiększa dopływ tlenu u pacjentów z dławicą Prinzmetala (skurczem tętnic wieńcowych).²¹

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym jednorazowa dawka dobowa amlodypiny zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego przez całą dobę, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Ze względu na powolny początek działania, amlodypina nie powoduje ostrego niedociśnienia tętniczego.²²

Amlodypina nie wywołuje niekorzystnych działań metabolicznych ani zmian w stężeniu lipidów w osoczu, co czyni ją odpowiednią dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.²³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Należy zauważyć, że nie prowadzono bezpośrednich badań produktu leczniczego CoAramlessa w odniesieniu do wskaźników chorobowości i śmiertelności.²⁴ Poniżej przedstawiono wyniki kluczowych badań dotyczących poszczególnych składników i ich kombinacji.

Skuteczność kliniczna peryndoprylu z indapamidem

Badanie PICXEL było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem klinicznym z aktywną kontrolą, oceniającym wpływ skojarzenia peryndoprylu z indapamidem na przerost lewej komory serca (LVH) w porównaniu z monoterapią enalaprylem. Badanie przeprowadzono u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca (definiowanym jako wskaźnik masy lewej komory LVMI >120 g/m² u mężczyzn i >100 g/m² u kobiet). ^{120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet) byli randomizowani do grupy otrzymującej 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu lub 10 mg enalaprylu raz na dobę przez rok leczenia.”>25}

Pacjenci otrzymywali początkowo 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu lub 10 mg enalaprylu raz na dobę. Dawki były dostosowywane w zależności od kontroli ciśnienia krwi, do maksymalnie 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą) i 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu dziennie. Tylko 34% pacjentów pozostało na pierwotnej, niższej dawce peryndoprylu i indapamidu, w porównaniu do 20% osób leczonych enalaprylem.²⁶

Wyniki badania wykazały, że po rocznej terapii wskaźnik masy lewej komory (LVMI) zmniejszył się znacząco bardziej w grupie otrzymującej peryndopryl z indapamidem (-10,1 g/m²) niż w grupie enalaprylu (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji. Różnica między grupami w zmianie LVMI wynosiła -8,3 g/m² (95% CI [-11,5; -5,0], p<0,0001).<sup data-drug="CoAramlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pod koniec leczenia wartość LVMI zmniejszyła się znacznie bardziej w grupie otrzymującej peryndopryl i indapamid (-10,1 g/m²) niż w grupie otrzymującej enalapryl (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji pacjentów. Między grupami różnica w zmianie wartości LVMI wynosiła -8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p 27

Lepsze działanie na LVMI osiągnięto przy wyższych dawkach peryndoprylu i indapamidu niż tych zawartych w produktach 2,5 mg/0,625 mg oraz 5 mg/1,25 mg.²⁸

W zakresie ciśnienia tętniczego, średnie różnice między grupami w populacji randomizowanej wynosiły -5,8 mmHg (95% CI [-7,9; -3,7], p<0,0001) dla ciśnienia skurczowego oraz -2,3 mmHg (95% CI [-3,6; -0,9], p=0,0004) dla ciśnienia rozkurczowego, na korzyść grupy otrzymującej peryndopryl z indapamidem.<sup data-drug="CoAramlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odnośnie ciśnienia krwi, oszacowane średnie różnice między grupami w randomizowanej populacji wynosiły -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p29

Badanie ADVANCE było wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem klinicznym o schemacie wieloczynnikowym 2×2, przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2. Celem badania było określenie korzyści z obniżania ciśnienia tętniczego przy zastosowaniu produktu złożonego peryndoprylu z indapamidem w porównaniu z placebo oraz ocena strategii intensywnej kontroli glikemii w porównaniu ze standardową kontrolą.³⁰

Pierwszorzędowym punktem końcowym było połączenie zdarzeń makronaczyniowych (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar niezakończony zgonem) oraz mikronaczyniowych (nowe lub ulegające pogorszeniu przypadki nefropatii i retinopatii).³¹

W badaniu uczestniczyło 11 140 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średni wiek 66 lat, BMI 28 kg/m², czas trwania cukrzycy 8 lat, HbA1c 7,5% i ciśnienie tętnicze 145/81 mmHg). Wśród uczestników 83% miało nadciśnienie tętnicze, 32% chorobę makronaczyniową, 10% chorobę mikronaczyniową w wywiadzie, a 27% mikroalbuminurię. Pacjenci otrzymywali równocześnie leki hipotensyjne (75%), hipolipemizujące (35%, głównie statyny 28%) oraz kwas acetylosalicylowy lub inne leki przeciwpłytkowe (47%).³²

Po 6-tygodniowej fazie przedrandomizacyjnej z otwartym leczeniem skojarzeniem peryndoprylu z indapamidem i standardową kontrolą glikemii, pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy placebo (n=5571) lub grupy leczonej peryndoprylem z indapamidem (n=5569).³³

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 4,3 roku, leczenie peryndoprylem z indapamidem spowodowało istotne zmniejszenie względnego ryzyka pierwotnego punktu końcowego o 9% (95% CI [0,828; 0,996], p=0,041).³⁴

Korzyść ta wynikała głównie ze:

• znaczącego zmniejszenia względnego ryzyka śmiertelności całkowitej o 14% (95% CI [0,75; 0,98], p=0,025)
• zmniejszenia śmiertelności sercowo-naczyniowej o 18% (95% CI [0,68; 0,98], p=0,027)
• zmniejszenia wszystkich powikłań nerkowych o 21% (95% CI [0,74; 0,86], p<0,001)<sup data-drug="CoAramlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ta korzyść była głównie spowodowana znaczącym zmniejszeniem względnego ryzyka śmiertelności całkowitej o 14% (95% CI [0,75; 0,98], p = 0,025), śmiertelności sercowo-naczyniowej o 18% (95% CI [068; 0,98], p = 0,027) i wszystkich powikłań nerkowych o 21% (95% CI [0,74; 0,86], p 35

W podgrupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zaobserwowano:

• znaczące zmniejszenie ryzyka łącznych poważnych zdarzeń makro- i mikronaczyniowych o 9% (95% CI [0,82; 1,00], p=0,052) w porównaniu z grupą placebo
• znaczące zmniejszenie względnego ryzyka śmiertelności całkowitej o 16% (95% CI [0,73; 0,97], p=0,019)
• zmniejszenie śmiertelności sercowo-naczyniowej o 20% (95% CI [0,66; 0,97], p=0,023)
• zmniejszenie wszystkich powikłań nerkowych o 20% (95% CI [0,73; 0,87], p<0,001)<sup data-drug="CoAramlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podgrupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym […] Odnotowano znaczące zmniejszenie ryzyka liczonych łącznie poważnych zdarzeń makronaczyniowych i mikronaczyniowych o 9% (95% CI [0,82; 1,00], p = 0,052) w porównaniu z grupą placebo. […] Odnotowano także znaczące zmniejszenie względnego ryzyka śmiertelności całkowitej o 16% (95% CI [0,73; 0,97], p = 0,019), śmiertelności sercowo-naczyniowej o 20% (95% CI [0,66; 0,97], p = 0,023) i wszystkich powikłań nerkowych o 20% (95% CI [073; 0,87], p 36

Co istotne, korzyści z interwencji obniżającej ciśnienie tętnicze były niezależne od korzyści obserwowanych przy strategii intensywnej kontroli glikemii.³⁷

Skuteczność kliniczna amlodypiny

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby w celu porównania nowszych terapii: amlodypiny w dawce 2,5-10 mg/dobę (antagonista wapnia) lub lizynoprylu w dawce 10-40 mg/dobę (inhibitor ACE) ze standardowym leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym – chlortalidonem w dawce 12,5-25 mg/dobę u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem.³⁸

W badaniu wzięło udział 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. Wszyscy uczestnicy mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, taki jak:

• przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• udokumentowana miażdżyca naczyń (51,5%)
• cukrzyca typu 2 (36,1%)
• stężenie HDL-C <35 mg/dl (11,6%)
• przerost lewej komory serca stwierdzony w EKG lub echokardiografii (20,9%)
• palenie tytoniu (21,9%)<sup data-drug="CoAramlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych zostało losowo przydzielonych do grup i poddanych średnio 4,9-letniej obserwacji. Pacjenci mieli przynajmniej jeden z czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym: zawał mięśnia sercowego lub udar w wywiadzie (w okresie powyżej 6 miesięcy od włączenia do badania), lub udokumentowaną miażdżycę naczyń (51,5%), cukrzycę typu 2 (36,1%), HDL-C 39

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania były zakończone śmiercią przypadki choroby niedokrwiennej serca lub zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego między grupą leczoną amlodypiną a chlortalidonem: RR 0,98 (95% CI [0,90-1,70], p=0,65).⁴⁰

Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny niż w grupie chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Jednakże nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności z wszystkich przyczyn między grupami amlodypiny i chlortalidonu: RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02], p=0,20).<sup data-drug="CoAramlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52] p 41

Dane dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.⁴²

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.⁴³

Wyniki badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu podwójnej blokady na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.⁴⁴

Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne różnych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, powyższe wyniki mają znaczenie również dla innych leków z tych grup.⁴⁵

W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.⁴⁶

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.⁴⁷

Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. Również częściej odnotowywano zdarzenia niepożądane, w tym poważne zdarzenia niepożądane, takie jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.⁴⁸

Dzieci i młodzież

Brak jest danych dotyczących stosowania produktu leczniczego CoAramlessa u dzieci.⁴⁹

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego peryndopryl z arginią+indapamid+amlodypiny bezylan we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia tętniczego.⁵⁰