Właściwości farmakodynamiczne leku Co-Amlessa

Produkt leczniczy Co-Amlessa należy do grupy farmakoterapeutycznej leków wpływających na układ renina-angiotensyna, inhibitorów ACE w skojarzeniu z innymi substancjami czynnymi (kod ATC: C09BX01). Jest to trójskładnikowe połączenie peryndoprylu z tert-butyloaminą (inhibitora konwertazy angiotensyny), indapamidu (diuretyku chlorosulfamoilowego) oraz amlodypiny (antagonisty wapnia). Właściwości farmakologiczne Co-Amlessa stanowią sumę działań poszczególnych składników podawanych oddzielnie, wzmocnioną przez synergistyczne działanie tych substancji.¹

Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne składników

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę I do angiotensyny II (substancji o silnym działaniu wazokonstrykcyjnym). Dodatkowo enzym ten odpowiada za stymulację wydzielania aldosteronu przez korę nadnerczy oraz degradację bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia krwionośne) do nieaktywnych heptapeptydów.²

Działanie farmakologiczne peryndoprylu prowadzi do:

• Zmniejszenia wydzielania aldosteronu
• Podwyższenia aktywności reniny w osoczu, co wynika z osłabienia negatywnego sprzężenia zwrotnego ze strony aldosteronu
• Obniżenia całkowitego oporu naczyń obwodowych ze wzmożoną aktywnością łożyska naczyniowego mięśni i nerek, przy jednoczesnym braku zatrzymania soli i wody w organizmie oraz braku odruchowej tachykardii podczas długotrwałego leczenia³

Istotne jest, że działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu występuje również u pacjentów z niskim lub prawidłowym stężeniem reniny w osoczu. Peryndopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – peryndoprylat, podczas gdy pozostałe metabolity są nieaktywne.⁴

Wpływ peryndoprylu na funkcję serca obejmuje:

• Zmniejszenie obciążenia wstępnego serca poprzez działanie rozszerzające naczynia, prawdopodobnie związane ze zmianami metabolizmu prostaglandyn
• Redukcję obciążenia następczego serca poprzez obniżenie całkowitego oporu naczyń obwodowych⁵

W badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów z niewydolnością serca zaobserwowano:

• Obniżenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory
• Zmniejszenie całkowitego oporu naczyń obwodowych
• Zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego
• Zwiększenie miejscowego przepływu krwi w mięśniach

Dodatkowo wyniki prób wysiłkowych potwierdziły poprawę wydolności wysiłkowej.⁶

Indapamid – mechanizm działania

Indapamid jest pochodną sulfonamidową zawierającą pierścień indolowy, co czyni go farmakologicznie zbliżonym do diuretyków tiazydowych. Jego główny mechanizm działania polega na hamowaniu reabsorpcji sodu w dystalnych kanalikach nerkowych. Rezultatem jest zwiększone wydalanie sodu i chlorków z moczem, a w mniejszym stopniu potasu i magnezu. Skutkuje to zwiększoną diurezą i efektem przeciwnadciśnieniowym.⁷

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest antagonistą wapnia, który hamuje napływ jonów wapnia do mięśni gładkich serca i naczyń. Jej działanie przeciwnadciśnieniowe wynika z bezpośredniego efektu rozluźniającego na mięśnie gładkie naczyń. Mechanizm łagodzenia dusznicy bolesnej przez amlodypinę obejmuje dwa główne efekty:⁸

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze) pokonywany przez serce. To odciążenie serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy oraz zapotrzebowanie na tlen.⁹
2. Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych, co zwiększa dostawę tlenu do mięśnia sercowego, szczególnie u pacjentów z napadem dławicy Prinzmetala.¹⁰

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia krwi, zarówno w pozycji leżącej jak i stojącej, utrzymujące się przez 24 godziny. U pacjentów z dusznicą bolesną, podawanie amlodypiny raz dziennie wydłuża całkowity czas wysiłku, czas do wystąpienia bólu dławicowego oraz czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm, a także zmniejsza częstość napadów dławicy i zużycie nitrogliceryny.¹¹

Co istotne, amlodypina nie wywiera niekorzystnych efektów metabolicznych ani nie wpływa na profil lipidowy osocza. Może być stosowana u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Peryndopryl – skuteczność kliniczna

Peryndopryl wykazuje skuteczność w różnych stanach nasilenia nadciśnienia tętniczego – od łagodnego przez umiarkowane do ciężkiego. Obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje po 4-6 godzinach od podania pojedynczej dawki i utrzymuje się przez 24 godziny, z wysokim stopniem blokowania resztkowej aktywności konwertazy angiotensyny (około 80%) po upływie tego czasu.¹³

U pacjentów prawidłowo reagujących na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego osiągana jest w ciągu około 1 miesiąca i utrzymuje się bez rozwinięcia tolerancji na lek. Przerwanie leczenia nie prowadzi do efektu odbicia (rebound effect). Peryndopryl wykazuje właściwości wazodylatacyjne, przywraca elastyczność dużych pni tętniczych, koryguje histomorfometryczne zmiany w tętnicach oporowych oraz redukuje przerost lewej komory serca.¹⁴

Kombinacja z diuretykiem tiazydowym prowadzi do synergistycznego wzmocnienia efektu przeciwnadciśnieniowego i zmniejsza ryzyko hipokaliemii związanej ze stosowaniem samych leków moczopędnych.¹⁵

Dane z badań klinicznych dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron

Badania kliniczne oceniające jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II dostarczyły ważnych informacji na temat bezpieczeństwa takiego połączenia. Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych, oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁶

Wyniki tych badań wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych oraz/lub sercowo-naczyniowych, przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia, w porównaniu do monoterapii. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych różnych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wnioski te mają zastosowanie również do innych leków z tych grup.¹⁷

W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁸

Podobne wnioski przyniosło badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie aliskirenu, w tym zwiększonej częstości zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz innych zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie, niewydolność nerek).¹⁹

Indapamid – skuteczność kliniczna

Indapamid stosowany w monoterapii wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymujące się przez 24 godziny, nawet przy dawkach z minimalnym efektem diuretycznym. Jego działanie hipotensyjne wiąże się ze zwiększeniem podatności tętnic oraz zmniejszeniem całkowitego i tętniczkowego oporu naczyń obwodowych.²⁰

Indapamid przyczynia się także do zmniejszenia przerostu lewej komory serca. Warto podkreślić, że po przekroczeniu zalecanych dawek diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych, efekt hipotensyjny osiąga plateau, natomiast działania niepożądane nadal się nasilają. W przypadku nieskuteczności leczenia nie należy zatem zwiększać dawki leku.²¹

W badaniach krótko-, średnio- i długoterminowych wykazano, że indapamid:

• Nie wpływa na metabolizm lipidów (trójglicerydów, cholesterolu LDL i HDL)
• Nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem²²

Amlodypina – skuteczność kliniczna

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) porównywało nowe metody leczenia, w tym amlodypinę lub inhibitor ACE jako terapię pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Nie wykazano istotnych różnic w wynikach sercowo-naczyniowych między terapią amlodypiną a diuretykiem tiazydowym.²³

Peryndopryl/indapamid – skuteczność kliniczna

Leczenie skojarzone peryndoprylem i indapamidem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, niezależnie od wieku, wywołuje zależny od dawki efekt obniżenia zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi, w pozycji leżącej i stojącej. Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny, a normalizacja ciśnienia następuje w okresie krótszym niż jeden miesiąc i utrzymuje się bez rozwoju tolerancji na lek. Przerwanie leczenia nie wywołuje efektu odbicia.²⁴

W badaniach klinicznych jednoczesne stosowanie peryndoprylu z indapamidem wykazało synergiczne działanie przeciwnadciśnieniowe w porównaniu do monoterapii każdym z tych leków.²⁵

Badanie PICXEL

PICXEL było randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, które oceniało wpływ kombinacji peryndoprylu z indapamidem na przerost lewej komory serca w porównaniu do monoterapii enalaprylem (z wykorzystaniem echokardiografii).²⁶

W badaniu tym pacjenci z przerostem lewej komory sercowej (zdefiniowanym jako wskaźnik masy lewej komory sercowej [LVMI] >120 g/m² u mężczyzn i >100 g/m² u kobiet) zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej peryndopryl (jako sól tert-butyloaminową) 2 mg/indapamid 0,625 mg lub enalapril 10 mg raz dziennie. Dawki były dostosowywane w zależności od odpowiedzi ciśnieniowej, maksymalnie do 8 mg soli tert-butyloaminowej peryndoprylu i 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu raz dziennie. Tylko 34% pacjentów pozostało na początkowej dawce peryndoprylu/indapamidu, a 20% na początkowej dawce enalaprylu.^{120 g/m² u mężczyzn i >100 g/m² u kobiet) byli wyznaczani losowo do grupy, której podawano sól tert-butyloaminową peryndoprylu 2 mg/indapamid 0,625 mg lub tej, która przyjmowała enalapryl 10 mg jeden raz dziennie przez rok. Dawka dostosowywana była w zależności od zmian ciśnienia krwi, osiągając 8 mg soli tert-butyloaminowej peryndoprylu i 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu raz dziennie. Tylko 34% pacjentów nie przekroczyło dawki soli tert- butyloaminowej peryndoprylu 2 mg/indapamid 0,625 mg (przy 20% pacjentów nieprzekraczających dawki 10 mg enalaprylu).”>27}

Na zakończenie badania wskaźnik LVMI znacząco się obniżył w grupie leczonej kombinacją peryndopryl/indapamid (-10,1 g/m²) w porównaniu do grupy enalaprylu (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji. Różnica między grupami w zmianie LVMI wynosiła -8,3 g/m² (95% CI [-11,5; -5,0], p<0,0001), co wskazuje na wyraźną przewagę terapii skojarzonej.<sup data-drug="Co-Amlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pod koniec badania wskaźnik LVMI znacznie się obniżył w grupie pacjentów leczonych kombinacją peryndopryl/indapamid (-10,1 g/m²) w stosunku do pacjentów z grupy enalaprylu (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji pacjentów. Różnica pomiędzy grupami w zmianie wskaźnika LVMI wynosiła -8,3 (95% CI [-11,5; -5,0], p 28

Lepszy wpływ na wskaźnik LVMI obserwowano przy większych dawkach peryndoprylu/indapamidu. W zakresie ciśnienia tętniczego, oszacowane uśrednione różnice między grupami w populacji randomizowanej wynosiły -5,8 mmHg (95% CI [-7,9; -3,7], p<0,0001) dla ciśnienia skurczowego i -2,3 mmHg (95% CI [-3,6; -0,9], p=0,0004) dla ciśnienia rozkurczowego, z lepszymi wynikami w grupie peryndopryl/indapamid.<sup data-drug="Co-Amlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Lepsze oddziaływanie na wskaźnik LVMI osiągnięto przy większych dawkach peryndoprylu/indapamidu. W przypadku ciśnienia krwi oszacowane uśrednione różnice pomiędzy grupami randomizowanych pacjentów wynosiły odpowiednio -5,8 mmHg (95% CI [-7,9; -3,7], p 29

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Peryndopryl/indapamid – stosowanie pediatryczne

Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania skojarzenia peryndoprylu z indapamidem u dzieci.³⁰

Amlodypina – stosowanie pediatryczne

Badanie przeprowadzone u 268 dzieci w wieku 6-17 lat, cierpiących głównie na nadciśnienie wtórne, porównujące dawki amlodypiny 2,5 mg i 5,0 mg z placebo, wykazało, że obie dawki leku skuteczniej obniżały ciśnienie skurczowe niż placebo. Różnica między efektem działania obu dawek nie była jednak statystycznie istotna.³¹

Długoterminowy wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i ogólny rozwój nie był przedmiotem badań. Brakuje również badań oceniających długoterminowy wpływ stosowania amlodypiny w dzieciństwie na zmniejszenie zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych w późniejszym życiu.³²