Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Co-Amlessa

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Co-Amlessa, zawierającego trzy substancje czynne: peryndopryl z tert-butyloaminą, amlodypinę (w postaci bezylanu) i indapamid, obejmują analizę toksyczności zarówno poszczególnych składników, jak i ich połączenia. Dane te mają istotne znaczenie dla określenia profilu bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego przed wprowadzeniem go do badań klinicznych i praktyki klinicznej.¹

Toksyczność peryndoprylu

W badaniach przewlekłej toksyczności peryndoprylu po podaniu doustnym u szczurów i małp wykazano, że głównym organem docelowym była nerka. Zaobserwowano w niej cechy uszkodzenia, które miały jednak charakter odwracalny. Przeprowadzone badania in vitro oraz in vivo nie wykazały potencjału mutagennego tej substancji czynnej.²

W zakresie wpływu na reprodukcję, badania przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (szczury, myszy, króliki i małpy) nie ujawniły potencjału embriotoksycznego ani teratogennego peryndoprylu. Należy jednak podkreślić, że inhibitory konwertazy angiotensyny jako grupa leków mogą wywoływać działania niepożądane w późnym okresie rozwoju płodowego, co objawia się zgonem płodu i powstawaniem wad wrodzonych u gryzoni i królików. Obserwowano również zmiany w nerkach oraz zwiększoną umieralność około- i pourodzeniową. Długoterminowe badania przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały potencjału rakotwórczego peryndoprylu.³

Toksyczność indapamidu

W badaniach toksykologicznych indapamidu obserwowano nasilenie jego właściwości diuretycznych przy dawkach 40 do 8000 razy wyższych od dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi, podawanych różnym gatunkom zwierząt. Podczas badań ostrej toksyczności, po podaniu dożylnym lub dootrzewnowym, główne objawy zatrucia indapamidem były związane z jego działaniem farmakologicznym, które objawiało się spowolnieniem oddechu i rozszerzeniem naczyń obwodowych.⁴

Badania dotyczące potencjalnych właściwości mutagennych i rakotwórczych indapamidu dały wynik negatywny, co wskazuje na brak takich działań niepożądanych związanych z tą substancją czynną.⁵

Skojarzenie peryndoprylu z indapamidem

Badania przedkliniczne wykazały, że skojarzenie peryndoprylu z indapamidem charakteryzuje się nieco większą toksycznością niż jego pojedyncze składniki. Nie zaobserwowano jednak nasilenia objawów nerkowych u szczurów. Natomiast u psów stwierdzono toksyczność żołądkowo-jelitową, a u szczurów toksyczność w stosunku do organizmu matki, co stanowi różnicę w porównaniu z działaniem samego peryndoprylu.⁶

Istotne jest podkreślenie, że obserwowane działania niepożądane występowały przy poziomach dawek odpowiadających bardzo wyraźnemu marginesowi bezpieczeństwa w porównaniu do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. Przeprowadzone badania toksyczności reprodukcyjnej dla skojarzenia peryndoprylu z indapamidem nie wykazały embriotoksyczności ani teratogenności, a płodność nie była zaburzona.⁷

Toksyczność amlodypiny

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na gryzoniach wykazały istotne działania niepożądane przy wysokich dawkach. U szczurów i myszy obserwowano:⁸

• opóźnienie daty porodu
• wydłużenie czasu trwania porodu
• zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Powyższe efekty występowały po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).⁹

W badaniach wpływu na płodność u szczurów nie stwierdzono działania niepożądanego amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (co odpowiada ośmiokrotnie większej dawce od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Badania te przeprowadzono podając lek samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem.¹⁰

W innym badaniu na szczurach, gdzie samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:¹¹

• zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
• zmniejszenie gęstości nasienia
• redukcję liczby dojrzałych spermatyd
• zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Długoterminowe badania kancerogenności przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w karmie przez dwa lata, w dawkach dobowych wynoszących 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono cech działania rakotwórczego amlodypiny. Warto zaznaczyć, że największa badana dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹²

Przeprowadzone badania mutagenności amlodypiny nie wykazały działań niepożądanych związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹³