Właściwości farmakokinetyczne klofarabiny

Właściwości farmakokinetyczne klofarabiny zostały zbadane w grupie 40 pacjentów pediatrycznych (wiek 2-19 lat) z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką szpikową (AML). Badania obejmowały jedno badanie fazy I (n=12) oraz dwa badania fazy II (n=14/n=14), w których pacjenci otrzymywali lek w wielokrotnych infuzjach dożylnych.¹

Dystrybucja klofarabiny w organizmie

Klofarabina charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą 172 l/m² powierzchni ciała w stanie stacjonarnym, co wskazuje na znaczną penetrację leku do tkanek oraz przestrzeni pozakomórkowych. Stopień wiązania klofarabiny z białkami osocza jest umiarkowany i wynosi 47,1%, w tym 27,0% z albuminą surowiczą.²

Eliminacja klofarabiny z organizmu

Okres półtrwania klofarabiny w fazie beta wynosi 5,2 godziny, natomiast okres półtrwania aktywnego metabolitu – trifosforanu klofarabiny – jest znacznie dłuższy i przekracza 24 godziny. Klirens układowy leku wynosi 28,8 l/godz./m² pc., a klirens nerkowy 10,8 l/godz./m² pc. Około 57% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. ^{24 godziny […] Klirens układowy: 28,8 l/godz./m2 pc […] Klirens nerkowy: 10,8 l/godz./m2 pc […] Dawka wydalana w moczu: 57%”>3}

Czynniki wpływające na farmakokinetykę klofarabiny

Analiza wieloczynnikowa wykazała, że farmakokinetyka klofarabiny jest ściśle zależna od masy ciała pacjenta. Chociaż zaobserwowano również wpływ liczby białych krwinek (WBC) na parametry farmakokinetyczne, nie był on na tyle istotny, aby uzasadniać indywidualizację schematu dawkowania wyłącznie na podstawie tego parametru.⁴

Zastosowanie standardowej dawki 52 mg/m² pc. w infuzji dożylnej zapewnia porównywalną ekspozycję ogólnoustrojową niezależnie od masy ciała pacjenta. Jednakże maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) wykazuje odwrotną zależność od masy ciała, co prowadzi do wyższych wartości Cmax u mniejszych dzieci. Z tego powodu u pacjentów o masie ciała poniżej 20 kg zaleca się wydłużenie czasu trwania infuzji, aby zminimalizować ryzyko działań niepożądanych związanych z wysokim stężeniem leku.<sup data-drug="Clofarabine Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Infuzja dożylna klofarabiny w dawce 52 mg/m2 pc. zapewniała równoważną ekspozycję w szerokim zakresie mas ciała. Jednak wartość Cmax jest odwrotnie proporcjonalna do masy ciała pacjenta, dlatego u małych dzieci wartość Cmax może być większa pod koniec infuzji niż w przypadku typowego dziecka o masie ciała 40 kg, któremu podano taką samą dawkę klofarabiny na m2 pc. Zatem u dzieci o masie ciała 5

Metabolizm i wydalanie klofarabiny

Eliminacja klofarabiny z organizmu odbywa się zarówno drogą nerkową, jak i pozanerkową. Po 24 godzinach od podania około 60% dawki jest wydalane w moczu w formie niezmienionej. Wartość klirensu klofarabiny jest większa niż wartość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na udział zarówno filtracji, jak i aktywnego wydzielania w kanalikach nerkowych w procesie eliminacji leku przez nerki.⁶

Istotnym jest fakt, że klofarabina nie jest metabolizowana w wykrywalnym stopniu przez układ enzymów cytochromu P450 (CYP). Ścieżki eliminacji pozanerkowej klofarabiny nie zostały dotychczas w pełni poznane.⁷

Różnice międzygrupowe w farmakokinetyce klofarabiny

W badanej populacji dzieci i młodzieży nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy pacjentami z ALL i AML, ani pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Nie wykazano również korelacji między ekspozycją na klofarabinę lub jej aktywny metabolit (trifosforan klofarabiny) a skutecznością terapeutyczną lub toksycznością leku.⁸

Farmakokinetyka klofarabiny w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci dorośli

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki klofarabiny u dorosłych pacjentów (wiek >21 i <65 lat) są ograniczone i nie pozwalają na jednoznaczne określenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku w tej grupie wiekowej. Przeprowadzono jednak badania porównawcze farmakokinetyki klofarabiny u dorosłych z nawrotem lub oporną na leczenie AML po podaniu pojedynczej dawki 40 mg/m² pc. w infuzji dożylnej trwającej 1 godzinę z wynikami uzyskanymi u pacjentów pediatrycznych (2-19 lat) otrzymujących dawkę 52 mg/m² pc. w infuzji trwającej 2 godziny przez 5 kolejnych dni. ^{21 i 9}

Osoby w podeszłym wieku

Aktualnie dostępne dane są niewystarczające do ustalenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dane dotyczące farmakokinetyki klofarabiny u dzieci i młodzieży z obniżonym klirensem kreatyniny są ograniczone, jednak wskazują, że lek może kumulować się w organizmie pacjentów z upośledzoną funkcją nerek. Dostępne dane farmakokinetyczne z populacji dorosłych oraz pediatrycznych pokazują, że u pacjentów ze stabilną umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30–<60 ml/min) otrzymujących dawkę zmniejszoną o połowę ekspozycja na klofarabinę jest zbliżona do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących dawkę standardową.<sup data-drug="Clofarabine Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Obecnie brak dostatecznych danych na temat farmakokinetyki klofarabiny dzieci i młodzieży z obniżonym klirensem kreatyniny. Niemniej takie ograniczone dane wskazują, że klofarabina może gromadzić się u pacjentów z obniżonym klirensem kreatyniny. […] Dane farmakokinetyczne dotyczące populacji pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży wskazują, że u pacjentów ze stabilną umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30 – 11

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Brak jest doświadczeń w stosowaniu klofarabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy >1,5 x górna granica normy [GGN] oraz aktywność AspAT i AlAT >5 x GGN). Wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działań toksycznych klofarabiny, dlatego konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu leku u pacjentów z chorobami wątroby. ^{1,5 x GGN plus AspAT i AlAT > 5 x GGN), a wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działań toksycznych”>12}

Parametry farmakokinetyczne klofarabiny

Powyższe parametry zostały określone na podstawie analizy niekompartmentowej w grupie pacjentów pediatrycznych (n=14/n=14) z nawrotową lub oporną na leczenie ALL lub AML, otrzymujących klofarabinę w dawce 52 mg/m² pc. dziennie w 2-godzinnej infuzji dożylnej przez 5 kolejnych dni.¹³